Cellules cancéreuses : les Messies de l´ADN

22. juillet 2011
Share article

Celui qui fait des recherches sur l´ADN de cellules tumorales qui croissent sans contrôle y trouve un apparent chaos de mutations : translocations, inversion de paires de bases et différentes malformations chromosomiques. Les conclusions du Projet Génome du Cancer devraient déjà bientôt montrer quelles mutations sont cruciales pour la destinée des clones cancéreux.

La théorie est très simple, pour comprendre la problématique de l´histoire. Pourquoi une cellule normale peut devenir n´importe quand une cellule cancéreuse ? Tout au cours de notre vie, nous sommes sous l´influence d´éléments internes et externes qui créent de plus en plus de mutations, impliquant que l´ordre des lettres, l´agencement des phrases, ou même un chapitre entier dans le livre de l´ADN n´est plus comme il avait été écrit au début. Cela s´est donc passé n´importe quand. Mais quelles mutations sont décisives pour le passage à une vie cellulaire perpétuelle, et lesquelles sont importantes pour la vitesse de croissance du clone et peut-être aussi pour la migration vers d´autres tissus ?

Pour expliquer comment un texte bien ordonné peut se transformer en une salade de lettres et quelles sont les erreurs les plus importantes dans chaque chapitre, le Projet Genome du Cancer (Cancer Genome Project) doit séquencer plus de 25 000 génomes de patients atteints de cancer, correspondant à une cinquantaine de types de cancers. Un travail de mammouth attend les chercheurs d´Allemagne, Australie, Chine, Inde, Espagne, Angleterre, États-Unis et d´autres pays participants.

Mutations « conducteur » (driver mutation) et « Passager » (passenger mutation)

Toutes les mutations d´une cellule cancéreuse n´ont pas pour autant la même signification. Les changements les plus fréquents dans le code génétique s´appellent les mutations « passagers ». On les retrouve dans plusieurs parties cellulaires du clone, mais elles ne sont pas nécessaires pour la survie cellulaire ou la croissance. Les mutations « conducteurs » sont plus rares. Elles concèdent au clone tumoral un avantage sur la croissance par rapport aux cellules normales. Elles permettent aussi l´expansion du clone dans d´autres tissus. Ces aberrations de l´ADN sont maintenant une cible pour de nouveaux réactifs contre les tumeurs.

Jusqu´à présent, les chercheurs ont découvert à peu près 400 de ces gènes-clés mutés dans une seule tumeur, soit à peu près 2% de tous les gènes codant pour des protéines. L´un d´eux, déjà célèbre et redouté, est le gène de l´ABL-kinase, qui est exprimé de manière constitutive lors de la translocation 9:22 des leucémies myéloïdes chroniques (LMC). Un inhibiteur correspondant, Imatinib, a obtenu de très bons résultats lors de la prise en charge des LMC. Le trastuzumab est un anticorps efficace dans la thérapie du cancer du sein qui s´oppose à la présence du récepteur au facteur de croissance HER 2/nouveau ; les patientes positives pour Her2 ont un taux plus élevé de mauvais pronostic.

Les gènes du cancer : peu de modifications conduisent à des transformations malignes

Grâce aux nouvelles méthodes de séquençage, nous savons déjà que dans la plupart des cancers, comme les carcinomes mammaires, ovariens, colorectaux et pancréatiques ou les gliomes, on trouve entre 1000 et 10000 mutations somatiques. Les leucémies aigües et les tumeurs germinales testiculaires, par exemple, sont des types de cancer ayant moins d´aberrations. Un extrêmement grand nombre de mutations sont associées à des types de cancer dont les tissus ont un contact direct avec des éléments environnementaux délétères. Dans cette catégorie, nous trouvons les cancers du poumon (tabac) ou les mélanomes (rayons UV) qui contiennent plus de 10 000 mutations dans leur génome.

Les « gènes de cancer » doivent cependant attendre longtemps pour transformer une cellule différenciée en une cellule tumorale croissante, car on pense qu´à peu près 5 d´entre eux doivent être mutés pour donner lieu à une tumeur. Mais les spécialistes du génome du cancer doutent qu´une telle règle existe. Dans les tumeurs néoplasiques hématopoïétiques, il y a probablement moins de gènes-clés mutés. Michael Stratton du Wellcome Trust Sanger Institute de Cambridge (Angleterre) écrit dans une revue de « Science » qu´il semblerait que l´on découvrira dans les prochaines années quelques nouvelles régions distinctes (et donc de nouveaux gènes de cancer inconnus) des zones habituelles de l´ADN qui seront décisives pour la recherche sur les tumeurs.

var dcmv = new DcMediaViewer(); dcmv.embed({« slider »: « n-TU5inpZ_xbj52-proujQ « , « view »: « max », « tooltips »: false });

Méthylation de l´ADN : un indicateur de métastases.

Beaucoup des gènes dits « chauffeurs de mutation » appartiennent à la classe des modifications de la chromatine, et ainsi à la régulation de l´expression génétique. Parmi les gènes cancéreux, on trouve des histone-méthylases et des méthyl-transférases, qui méthylent l´ADN. Les exemples montrent que ce n´est pas seulement la séquence du gène tumoral qui varie, mais aussi les mécanismes de régulation épigénétique. Une preuve en faveur de cette théorie a été délivrée dans une publication dans le « Science Translational Medicine » de fin mars. Timothy Chan du New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center montre sur des échantillons de tissus provenant de patients avec un carcinome mammaire, que l´état de méthylation de l´ADN des tumeurs donne une indication sur la formation de métastases cancéreuses. Un haut taux de méthylation est lié à un pronostic favorable, alors que de l´ADN non méthylé est en faveur du développement de métastases et d´un temps de survie plus faible. La plupart de ces gènes, qui jusqu´à présent étaient reliés par l´expansion de cellules tumorales dans d´autres tissus, sont maintenant grâce à ces tests rassemblés par groupe de méthylation.

Peu de « gènes de métastases »

Un parallèle des données obtenues pour le cancer du sein fait avec des échantillons de patients avec un carcinome du colon ou un gliome montre que ce principe est universel. Chez eux aussi, le taux de méthylation pronostique le développement des tumeurs.

Il n´est pour le moment pas clair si de tels défauts dans l´activation ou la répression des gènes sont directement associés à des mutations de gènes cancéreux. Les résultats du Projet Génome du Cancer obtenus jusqu´à présent tendent à indiquer que la quantité de « gènes de métastases » est déjà globalement correctement estimée. Il est probable que l´épigénétique joue un rôle plus important que les mutations en influant sur la fonction des protéines les plus importantes.

Analyse du profil génétique : un outil de travail pour les oncologues

Vers une médecine du cancer personnalisée, le plus grand challenge du projet de séquençage dans les prochaines années consistera à trouver de nouveaux réactifs et améliorer la pose du pronostic pour les patients. La FDA (l´équivalent américain de l´AFSSAPS, l´agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) a déjà approuvé un test de profilage génétique sur 70 gènes pour le cancer du sein. Tout comme un 21-Gen-Assay (test des 21 gènes) de la concurrence permet d´établir un pronostic sur le succès d´une chimiothérapie et une potentielle récidive tumorale. Il y a aussi des tests similaires pour les leucémies myéloïdes chroniques et le cancer de l´intestin.
Les recherches sur des tumeurs solides ont montré que le seul séquençage de plusieurs milliers de génomes cancéreux n´est pas aussi simple, la comparaison des profils importants avec les bases de données et les conclusions sur une thérapie efficace non plus. A la différence de ce qui est observé dans plusieurs leucémies, beaucoup de gènes cancéreux sont mutés dans moins de 10 % des échantillons des tumeurs déterminées. La règle sur l´inévitable multiplication des cellules tumorales semble être beaucoup plus compliquée qu´il ne semblait au début.

7 note(s) (3.71 ø)
Non classé

Comments are exhausted yet.

1 commentaire:

Merci de nous mettre au parfum de cet élan vers le décryptage génomique des cancers.
Le moins qu’on puisse dire c’est que le cancer reste à ce jour un cauchemar inédit de la thérapeutique.
Dr Lederer, à propos du fait que toutes les mutations n’induisent pas inévitablement un processus tumoral, n’y a t-il pas une explication très simple? Je pense au fait que le code « génétique est dégénéré » c’est à dire qu’il existe pour un acide aminé plus d’un codon ARNm code son insertion dans la séquence d’une protéine donnée.
Par ailleurs, une mutation peut bien existée et ne pas affecter la séquence active (ligand) d’une protéine, donc correspond à la partie sans activité ou non contributeur à l’activité !
Qu’on ne s’étonne pas alors!

#1 |
  0


Langue:
Suivre DocCheck: