Syndrome de Down : Recherche systématique in utero

20. octobre 2011
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Le risque d´avoir un enfant atteint du syndrome de Down augmente avec l´âge de la mère. Les tests invasifs sont risqués, mais il existe une procédure de biologie moléculaire pour laquelle seul un échantillon de sang de la femme enceinte est nécessaire. Les généticiens humains peuvent ainsi y trouver des marqueurs bien plus importants que ceux limités aux maladies génétiques fœtales.

Avec l´âge, le risque augmente : à 20 ans, seulement 0,2 pour cent des mères ont un bébé porteur d´un trisomie 21, à 45 ans, elles sont déjà près de 5 pour cent. Les grossesses tardives ne sont pourtant pas si rares : en 1990, la part des futures mères de 45 ans était de 0,8 pour cent, elle est passée à 4,5 pour cent actuellement. Ce n´est pas une constatation nouvelle, mais pour ce groupe à risque, un prélèvement de villosités choriales ou une amniocentèse sont en eux-mêmes un risque : si les médecins abîment le placenta ou la poche amniotique pour obtenir des cellules fœtales, il y a un risque de fausse-couche. Les statistiques montrent que cela arrive dans 1 cas sur 100 à 200 – et ce n´est pas une perspective confortable pour une future mère.

Ultrasons et marqueurs biologiques

C´est pour cela que des gynécologues de la Fetal Medical Foundation (FMF) recherchèrent des tests alternatifs. Durant les échographies, ils mesurent la clarté nucale du fœtus. Puis, une analyse sanguine chez la mère est réalisée suite à cet examen, en s´intéressant particulièrement à deux marqueurs spécifiques : la choriogonadotropine humaine (HCG) ainsi que l´alpha-foetopreotéine (AFP), qui avec les données de l´échographie, sont utilisées par le logiciel « Prenatal Risk Calculation ». Plus de 85 pour cent des trisomies 13, 18 et 21 sont ainsi détectées, selon les résultats d´une étude sur 70 000 femmes enceintes. « Cependant, ce test de dépistage au cours du premier trimestre ne remplace pas l´amniocentèse, nous ne pouvons qu´évaluer les risques, mais pas poser de diagnostic », selon le Dr Christian Thode, médecin biologiste à Göttingen, ce qui laisse à réfléchir.

A la poursuite du génome

Les scientifiques trouvèrent une alternative après un long travail préliminaire : des chercheurs de Chine ont découvert que le génotype du fœtus peut être retrouvé dans le sang de la femme enceinte – une connaissance qui date déjà de 1997. Les généticiens humains autour du Professeur Dennis Lo de la Chinese University of Hong Kong récupérèrent dans le sang de futures mères un certain nombre de fragments d´ADN de l´enfant – mais ils ne purent pas aller bien loin avec. Leur recherche de cellules intactes fut sans succès, ce qui classa cette découverte sans suites. Mais avec la mise en place du „Next Generation Sequencing“, les chercheurs se rappelèrent de l´existence de ce vieil article. Des procédures plus efficaces et des calculateurs plus productifs combinés avec des méthodes d´analyse bioinformatique permettent aujourd´hui de découvrir à partir des pièces de puzzle du fœtus toutes les informations dont les gynécologues et les parents ont toujours rêvé. Et donc, ce fut de nouveau Dennis Lo qui décrivit en 2010 le séquençage complet des débris de génomes fœtaux – un nouveau chapitre s´ouvre en diagnostic prénatal. Pour son étude, il ne choisit pas n´importe quelle femme enceinte. Ainsi, la première patiente était porteuse de la bêta-thalassémie, une maladie érythrocytaire due à une mutation sur le chromosome 11. Le fœtus fut identifié de manière classique comme porteur de la mutation à l´état hétérozygote, ce que le généticien avait prévu de manière correcte par analyse de l´ADN fœtal provenant du sang maternel.

Le groupe de travail a aussi indiqué avoir eu des résultats significatifs concernant le syndrome de Down. Dans une étude pilote portant sur 580 femmes enceintes, ils purent déterminer les cas de trisomie 21 dès la dixième semaine de façon quasi certaine. Les chercheurs vérifièrent tous les diagnostics en réalisant par la suite un caryotypage classique.

Mais pourquoi examiner à la loupe le génome entier ? Du point de vue des médecins, une telle dépense est souvent inutile, puisque des informations pertinentes se dissimulent dans les exons du patrimoine héréditaire humain, donc dans les secteurs qui servent de plan de construction pour les protéines, il suffirait ainsi de ne découper et de n´analyser que ceux-ci.

Cette méthode ne fait pas encore partie des diagnostics de routine. Mais cela pourrait changer bientôt, selon LifeCodexx AG, une filiale de GATC Biotech AG : ils affinent à l´heure actuelle au maximum les procédures pour pouvoir les présenter aux tests cliniques. En fonction de la maturité du marché, ils comptent commencer en fin 2011, ou au plus tard début 2012. On peut donc vérifier sans risques, si l´enfant est atteint d´un syndrome de Down ou d´une autre trisomie – les mères ne devront subir qu´une prise de sang pour leur donner l´assurance de la direction vers laquelle s´oriente leur grossesse. Les collègues s´attendent donc à ce que plus de tests soient faits, ce qui aurait comme conséquence l´augmentation du nombre d´IMG.

Innovation ou sélection ?

Statistiquement, 90 pour cent des patientes avortent après le diagnostic de « syndrome de Down ». Un certain nombre de personnes atteintes naissent aussi parce que leur mère a refusé une analyse risquée du placenta ou du liquide amniotique. Ainsi, en Allemagne, Hubert Hüppe (CDU) lança son insigne de représentant des handicapés du gouvernement fédéral au ministre fédéral de la formation et la recherche (BMBF), pour cause de promotion de la mise en place d´une « discrimination des handicapés de la forme la plus horrible ». Malheureusement, Annette Schavans Haus avait déjà demandé le développement de ce nouveau système diagnostic avec un financement d´à peu près 230 000 €. Hüppe parle de cette nouvelle méthode de « sélection » comme d´une « recherche systématique ayant un seul but : trouver les personnes avec un handicap et les tuer ». Et le vice-président de la fraction CDU/CSU au Bundestag, Johannes Singhammer, a demandé au BMBF de couper immédiatement les vivres à ce projet.

Le ministre, ainsi pris à partie, s´y est opposé immédiatement : « la critique de Monsieur Hüppe est absurde, de plus il est prêt à accepter de faire subir une menace plus importante sur la mère et l´enfant que cette procédure » a répondu le secrétaire d´état parlementaire Thomas Rachel (CDU). D´après ses dires, ce ne serait « pas éthiquement justifiable de ne pas vouloir encourager le futur développement d’une méthode d’investigation qui peut mieux protéger la vie du fœtus et de la future mère si elle est appliquée en Allemagne ». Rachel reçoit aussi l´appui de l´association professionnelle des gynécologues. « Les couples concernés ont leur propre conscience morale » selon le Dr Werner Harlfinger. Il renvoie ainsi au droit déjà existant de faire une amniocentèse. Cependant, la nouvelle technique de biologie moléculaire pourrait être de loin plus efficace – des frontières sont donc nécessaires.

Un enfant sur mesure

De manière purement scientifique, le séquençage de l´ADN fœtal permet aussi de détecter des caractéristiques telles que la couleur des yeux ou des cheveux. Ce n´est pas quelque chose de nouveau : il y a peu de temps, le Bundestag a légitimé le diagnostic préimplantatoire (DPI) après des débats violents – exceptionnellement autorisés, bien entendu. Les embryons qui seraient normaux pourraient, en théorie, être analysés de manière plus approfondie. Car quasi aucun expert ne croit que la procédure mise en place par LifeCodexx se limiterait à la trisomie. D´autres maladies génétiques comme la myopathie, la mucoviscidose, la Chorée de Huntington ou la polypose adénomateuse familiale sont sur la liste de souhaits de nos collègues. Finalement, s´en suivent les risques de déclarer des cancers, la maladie d´Alzheimer ou de Parkinson ou de développer des infarctus ou des diabètes de type 2 avec l´âge.

Une chose est sûre : si les techniques sont disponibles, elles seront mises en place à un moment ou à un autre. Une déclaration claire du corps médical serait ici nécessaire, comme cela a été le cas pour le DPI : des collègues ont voté avec une grosse majorité pour une résolution qui décrit les fécondations in vitro avec DPI comme étant de manière générale « éthiquement moins problématiques que le diagnostic prénatal suivi par un IMG ». Le neurobiologiste de Göttingen, le Pr Gerald Hüther, invoque toutefois les processus de modification de l’organisme et a exhorté ainsi l´assemblée lors du dernier « Hauptstadtkongress Medizin und Gesundheit »: « Personne ne croyait il y a encore quelques années que des personnes atteintes de trisomie 21 soient capables de suivre une formation. Aujourd’hui, ils pourraient passer le baccalauréat et étudier ».

A côté du débat éthique, des questions économiques sont aussi ouvertes – les procédures correspondant au diagnostic en biologie moléculaire doivent bien être financées par les deniers de quelqu´un. Ainsi, le coût de l´amniocentèse, risquée, serait réduit à néant – un argument qui fera que cette méthode se fera, tôt ou tard, une place dans le catalogue des procédures remboursées par les caisses de santé.

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