TBC : un nouveau médicament contre les multi-résistances

19. février 2013
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Le traitement de la tuberculose est lent et s’effectue par la combinaison de plusieurs médicaments. Dans Euclea natalensis (l’arbre brosse à dent), les chercheurs ont maintenant découvert un antibiotique avec un effet nouveau et efficace qui tue aussi les agents pathogènes résistants aux médicaments antituberculeux.

L’agent causal de la tuberculose est une bactérie aérobie, non mobile, à croissance lente, en forme de bâtonnets de la famille des Mycobacteriaceae. L’agent pathogène le plus commun des infections à la tuberculose chez l’homme est M. tuberculosis, dont la pathogénicité est principalement due à l’induction d’une forte réponse immunitaire à médiation cellulaire. Dans le complexe de Mycobacterium tuberculosis, on compte aussi l’espèce M. bovis (ssp. bovis et caprae), M. africanum, M. microti, M. canetti et M. pinnipedii et la souche vaccinale M. bovis BCG.

Traitement toujours combiné

Le traitement de la tuberculose est exclusivement réalisé avec une combinaison de médicaments qui diffèrent dans leurs mécanismes et sites d’action (cytosol, lysosome, etc.). C’est la seule façon de s’assurer que, dans des populations biologiques très différentes, les bactéries de la tuberculose à différents stades sont tuées ou sont arrêtées dans leur croissance. Un traitement combiné agit également contre la sélection ou le développement de bactéries résistantes. Ces agents, qui sont naturellement résistants à un médicament en particulier, sont toujours présents lors de tuberculoses et seraient sélectionnés par un traitement inadéquat.

Cinq médicaments standards + des médicaments de deuxième ligne

Dans le traitement de la tuberculose, il y a cinq médicaments standards disponibles : l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP), l’éthambutol (EMB), le pyrazinamide (PZA) et la streptomycine (SM). En outre, il existe ce qu’on appelle des médicaments de deuxième ligne ou de réserve qui sont utilisés en cas de résistance ou intolérance. Mais ceux-ci sont souvent moins efficaces que les médicaments standards, ou ont une toxicité plus élevée. Comme thérapie courte standard de la tuberculose pulmonaire chez l’adulte, on utilise une chimiothérapie de 6 mois, dans les deux premiers mois (phase initiale) l’INH, la RMP, le PZA et l’EMB sont donnés et dans les quatre mois suivants (phase de stabilisation ou de continuité), on continue avec l’INH et la RMP. L’OMS a récemment classé la streptomycine en médicaments de deuxième ligne, notamment car elle ne peut être administrée par voie orale et n’est plus utilisée dans de nombreux pays pour le traitement de la tuberculose simple.

Tuberculose résistante à plusieurs médicaments

L’OMS suppose également que 3,7% de tous les nouveaux cas dans le monde et 20% des cas de tuberculose précédemment traités sont multi-résistants aux médicaments. On parle d’une tuberculose multi-résistante (MDR-TB) quand une résistance simultanée contre au moins les deux principaux médicaments de première ligne INH et la RMP existe. Les patients sont particulièrement touchés en Inde, Chine, Russie, Afrique du Sud, Europe de l’Est et Asie centrale. Dans ces régions, en plus, un cas sur 10 de MDR est une tuberculose ultra-résistante aux médicaments (XDR-TB). Une telle tuberculose ultra-résistante, et donc difficile à traiter, a été retrouvée jusqu’à aujourd’hui dans environ 70 pays à travers le monde – y compris en Allemagne. Chaque année dans le monde, environ 25 000 nouveaux cas de XDR sont détectés.

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Selon la définition de l’OMS, une XDR-TB est une MR-TB, dans laquelle, en plus, il y a une résistance à l’une des fluoroquinolones et au moins à l’un des médicaments antituberculeux injectables (amikacine, capréomycine, kanamycine), et qui est donc très difficile à traiter. De nouveaux agents antimicrobiens sont donc nécessaires en urgence, entre autre pour traiter efficacement le nombre croissant de patients atteints de XDR-TB. Une équipe de scientifiques du Royaume-Uni et d’Afrique du Sud – sur la base de la médecine traditionnelle africaine – vient de mettre en place un nouveau point d’attaque biologique pour que la maladie bactérienne, en particulier les souches multi- et ultrarésistantes de bactéries, soient sous contrôle.

Arbre sud-africain à action antibiotique

La plupart des antibiotiques dérivent de champignons ou de bactéries. Les agents antimicrobiens de plantes sont beaucoup moins fréquents, « mais ils sont probablement une source importante de nouveaux médicaments », écrivent les auteurs de l’étude dans le Journal of Biological Chemistry. En Afrique du Sud, il y a un arbre appelé Euclea natalensis, qui a clairement un effet antibiotique dont les habitants profitent en utilisant ses branches pour se brosser les dents. En médecine traditionnelle africaine, les extraits de racines de cet arbre sont également utilisés pour le soulagement de la bronchite, de la pleurésie, de l’asthme chronique et des troubles veineux. Déjà en 1999, un groupe de recherche prouva également que les extraits bruts de l’arbre semblent actif in vitro contre les deux souches, sensible aux médicaments et résistante, de M. tuberculosis. Une découverte qui alimente l’espoir de, peut-être, développer des antibiotiques qui pourraient être utilisés en particulier contre les souches MDR-TB et XDR-TB.

Inhibiteurs de la gyrase – mais pas comme les autres

La substance active dans l’extrait d’arbre fut identifiée par les scientifiques britanniques et sud-africains comme appartenant au groupe des naphtoquinones contenant la diospyrine, un inhibiteur de la gyrase. Au premier abord, ce n’est pas quelque chose de particulièrement passionnant, car les quinolones sont déjà utilisées depuis longtemps comme antibiotiques. Mais les chercheurs, dirigés par le professeur Tony Maxwell du John Innes Centre à Norwich, Royaume-Uni, purent révéler pourquoi la diospyrine agit différemment et même contre plusieurs souches bactériennes résistantes aux médicaments.
La gyrase est présente dans les bactéries et les plantes, mais pas chez les animaux et les humains, et joue un rôle important dans la réplication de l’ADN vital. Par conséquent, elle est particulièrement adaptée pour jouer le rôle de cible dans la thérapie antimicrobienne. L’enzyme est une ADN topoisomérase de type II, qui change l’orientation spatiale des molécules d’ADN fermées, en entraînant une rupture du double-brin dans l’ADN par une réaction ATP-dépendante. La gyrase est constituée de deux sous-unités, gyrA et gyrB, qui se rattachent à un complexe A2B2. D’un point de vue chimique, quatre groupes d’inhibiteurs de la gyrase sont déjà connus :

• les quinolones (avec le sous-ensemble des fluoroquinolones)
• les cinnoline
• les naphtyridines
• les pyridopyrimidines

La plupart d’entre eux inhibent l’activité de la gyrase, en stabilisant le complexe de coupure de l’ADN. Ils se lient à une poche formée à partir des restes de GyrA, GyrB et de l’ADN. Ou alors, ils bloquent le site d’accueil de l’enzyme ATPase. Cependant, la diospyrine se lie apparemment à un site précédemment inconnu, au domaine N-terminal de GyrB près du site de liaison à l’ATP et agit là comme un inhibiteur allostérique du site de liaison à l’ATP. La diospyrine contourne ainsi les mécanismes existants de résistance de l’agent pathogène de la tuberculose. « La manière dont la diospyrine agit contribue à expliquer pourquoi elle est efficace contre les deux souches, sensible aux médicaments et résistante, de l’agent pathogène de la tuberculose », déclara l’auteur principal de l’étude, le professeur Tony Maxwell. « Notre découverte montre également l’importance de l’ethnobotanique et de la préservation de la biodiversité terrestre pour trouver des solutions aux problèmes de santé mondiaux », poursuivit Maxwell. L’approche prometteuse doit maintenant voir son efficacité testée in vivo.

Tuberculose – un problème mondial

La tuberculose est une infection bactérienne très répandue et arrive en tête des maladies infectieuses mortelles dans le monde entier, en deuxième place après le VIH / SIDA. En 2011, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) compta neuf millions de nouveaux cas et 1,4 million de décès dus à la tuberculose dans le monde entier. Les figures de tête de ces tristes statistiques sont l’Asie et l’Afrique. Environ un tiers de la population mondiale devrait être infectée par le bacille de la tuberculose, mais seulement environ 5 à 10% des adultes immunocompétents infectés nécessitent un traitement contre la tuberculose au cours de leur vie. Le risque de déclarer la maladie est le plus élevé dans les deux premières années après l’infection. Dans la plupart des cas, c’est l’organisme qui lutte contre les bactéries de la tuberculose avec succès ou les encapsule et donc limite l’infection durablement. On parle alors d’infection tuberculeuse latente. Elle n’est accompagnée d’aucun symptôme. La maladie de la tuberculose se manifeste chez environ 80% des patients comme une tuberculose pulmonaire, mais en principe elle peut infecter n’importe quel organe. En conséquence cette maladie peut se présenter sous diverses formes.

La situation en Afrique sub-saharienne est particulièrement problématique, car les taux élevés d’infection à VIH renforcent les épidémies de tuberculose. Environ 85% de tous les nouveaux cas de tuberculose se situent en Afrique, en Asie du Sud et dans la région du Pacifique occidental. En Allemagne, en 2011, 4 344 nouvelles infections par la tuberculose furent enregistrées. Ainsi, des facteurs tels que la toxicomanie, la perte de domicile fixe, et la pauvreté sont des facteurs de risque typiques de contracter la tuberculose. Les taux de tuberculose en Allemagne sont également particulièrement élevés parmi les immigrants provenant de pays où la tuberculose est encore souvent présente.

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Dr Sylvian Cretton
Dr Sylvian Cretton

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