Un problema jugoso

4. octubre 2017
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¿Un vaso de zumo de toronja nunca le ha hecho daño a nadie? Falso. Bajo determinadas circunstancias deben evitarse ciertos frutos, ya que los flavonoides que contienen pueden provocar interacciones. Por ejemplo la toronja puede aumentar el efecto del psicofármaco diazepam.

La penicilina, el benceno, el teflón o el LSD se descubrieron por casualidad. El profesor de farmacología David Bailey, de la Universidad de Western Ontario, quería darle un mejor sabor a un agente antihipertensivo y en 1991 recurrió para ello a la toronja o pomelo. Pero no sólo cambió el sabor, sino también el nivel del fármaco en la sangre. Un hallazgo que desde entonces se ha convertido en una obsesión para Bailey, quien se dedicó a investigar el efecto de los zumos de fruta sobre la farmacocinética de los medicamentos.

El científico presentó sus primeros estudios en seres humanos y subrayó que sus hallazgos no se limitan a pomelos y toronjas, sino también se aplican a otras variedades de frutas como naranjas y manzanas. Los flavonoides como la naringenina, la naringina y la furocumarina bergamotina son responsables de interacciones medicamentosas. Existen diversos mecanismos que producen una interacción.

1.000% no es cosa menor

Por un lado, los flavonoides contenidos en las frutas inhiben las enzimas llamadas CYP-P450, que contribuyen a la oxidación de muchas sustancias endógenas y exógenas (por ejemplo fármacos). Sobre todo se inhibe CYP3A4 en la pared intestinal, de modo que esta interacción sólo es relevante si el fármaco se administra por vía enteral. Si la vía de administración es parenteral no se produce ninguna influencia sobre la efectividad. Si la naringenina & Co. inactivan a CYP3A4, se reduce el efecto first pass presistémico y aumenta la biodisponibilidad oral del fármaco. Este incremento es dosis-dependiente y puede superar el 1.000%. Especialmente si se trata de sustancias con un estrecho rango terapéutico, pueden ocurrir entonces interacciones que ponen en peligro la vida del paciente. Las interacciones se desencadenan por los zumos de fruta, pero también por consumir fruta fresca o incluso mermeladas de la fruta en cuestión. El enlace con la enzima es covalente e irreversible, por lo que una separación temporal entre el consumo del zumo y el suministro del fármaco no aporta demasiado.

La toronja y la hierba de San Juan se comportan de forma inversa en relación con las interacciones. Si el pomelo acrecienta el nivel de la sustancia activa, los preparados de hierba de San Juan lo reducen, y viceversa. Por ejemplo, el naloxegol es un antagonista opioide, eficaz en caso de estreñimiento inducido por opioides, y CYP3A4 lo metaboliza. La toronja aumenta su nivel en sangre en casi un 100%, mientras que con la hierba de San Juan su efecto queda significativamente reducido. Y quien se sienta muy soñoliento después de comer pomelo seguramente consumió previamente diazepam, cuya concentración (ABC) puede elevarse al 320%.

Problemas de transporte en el OATP

Pero la eficacia de los fármacos también puede ser inhibida o completamente suprimida con independencia de CYP3A4. La causa de ello es la inhibición de la actividad de las proteínas de transporte. Esto es válido para la P-glicoproteína transportadora de eflujo y para las transportadoras de aniones orgánicos OAT1A2 y OAT2B1. El nivel en plasma del anticoagulante oral apixaban puede aumentar en casi el 100% debido al consumo de toronja. Una inhibición del polipéptido renal transportador de aniones orgánicos (OATP) también conduce a una eliminación menguada de ciertos fármacos.

En cambio, si se inhibe a OATP intestinalmente se puede reducir o anular el efecto del fármaco. Hay que apuntar que todavía quedan muchas dudas en relación con los mecanismos. Asimismo, no se sabe bien si y cómo las naranjas, el pomelo y la manzana interactúan con los fármacos. Mallhi et al. presentaron una extensa sinopsis sobre la influencia de los componentes de numerosas frutas tropicales.

La fruta estrella es el inhibidor ídem

Después de leer la tabla de Mallhi y sus colegas, la piña, la toronja, el mango y el limón se ven con otros ojos (farmacológicos). El zumo de piña probablemente influye sobre CYP2C9 a través de la bromelina, una enzima que también degrada al diclofenaco, la tolbutamida y los derivados de la cumarina. El zumo de limón inhibe las enzimas Enzyme CYP3A4, CYP2C9 y probablemente también a la proteína transportadora OATP, de modo que su rango de interacciones es bastante similar al de la toronja. Y aunque sería fácil utilizar la fórmula de que todos los jugos de fruta amarillos podrían conducir a interacciones, desafortunadamente los flavonoides y las antocianinas también están presentes en las frutas rojas.

El zumo de arándano, por ejemplo, también interactúa con CYP3A4. El jugo de arándano rojo, utilizado a menudo para la profilaxis de la cistitis, inhibe a CYP2C9, lo que lo convierte en un socio de interacción potencial con el antagonista del calcio nifedipina y los inhibidores de la coagulación. Finalmente, se identificó al fruto estrella o carambola como un inhibidor de CYP3A4 aún más potente que la toronja. En la tabla Flockhart de la Universidad de Indiana se ofrece un resumen actualizado de todas las interacciones con CYP-P450.

Los inhibidores de la renina evitan los zumos y batidos

En un estudio exhaustivo de Dolton et al., basado en una base de datos, se estudió la influencia de los zumos de toronja, manzana y naranja sobre una docena de fármacos. El inhibidor de la renina aliskiren demostró ser particularmente sensible: su nivel en sangre se redujo hasta en un 75% con los tres zumos. En cambio, al beta bloqueador atenolol “no le gustaba” el zumo de manzana: el ABC cayó casi a cero. Los zumos de manzana y naranja volvieron prácticamente ineficaz al celiprolol. El antialérgico fexofenadina no funciona si el paciente ha consumido uno de los tres zumos. Por su parte, la hormona tiroidea L-tiroxina tampoco es compatible con el zumo de toronja: su nivel en sangre se redujo casi a la mitad dependiendo de la dosis.

El agente antiarrítmico amiodarona inhibe la bomba de sodio-potasio y se utiliza en caso de taquicardia. Un estudio de casos de Sheehan et al. reportó sobre una paciente a la que un gin tonic desencadenó un síndrome de QT largo. El responsable fue la interacción entre la quinina del agua tónica y un medicamento contra calambres en las piernas que contenía amiodarona.

La amiodarona tiene una vida media de aproximadamente100 días. En un estudio previo de Libersa et al., se observa que su farmacocinética también varía con el zumo de toronja, que produce un aumento del nivel en sangre.

Especialmente peligrosas: las estatinas

Entretanto existen incontables estudios sobre la interacción del zumo de toronja con las estatinas. Los niveles sanguíneos de la lovastatina pueden aumentar hasta un 260%, y los de atorvastatina en un 80%. La concentración máxima de simvastatina se incrementa en un 1.200%, y el ABC en 1.340%.

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Concentración de la simvastatina con zumo de toronja y agua (mod. según Lilja J. et al.)

Las estatinas a menudo desencadenan mialgias. Junto con estos dolores musculares, en algunos casos poco frecuentes se puede alcanzar una desintegración del músculo, cuyo riesgo es dependiente de la dosis. Dado que la toronja puede aumentar el nivel de estatinas en sangre hasta un 1.200%, los pacientes que toman estatinas deberían evitar por completo los productos que incluyan toronja.

Trombosis agridulce, con una taza de té y bayas de Goji

Otra combinación muy peligrosa es la de la píldora anticonceptiva y la toronja. El nivel de estradiol puede aumentar casi hasta el 30%, aumentando así el riesgo de trombosis. Asimismo, un nivel elevado de estrógeno también se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama. Un estudio de Spencer et al. ha investigado si las mujeres que beben jugo de toronja o comen fruta muestran un mayor riesgo de carcinoma de mama. Y un estudio actual de Cirmi et al. también examinó los efectos de los jugos cítricos sobre el riesgo de cáncer, encontrando un efecto potencial para la profilaxis de la enfermedad.

Pero también los amantes del té deberían tener cuidado, pues la variedad de té negro Earl Grey está aromatizada con aceites esenciales de bergamota. La bergamotina que contiene es un potente inhibidor de CYP1A1. Esta enzima se utiliza, por ejemplo, para metabolizar el antipsicótico clozapina. Una sola taza de té puede aumentar significativamente el nivel farmacológico.

El Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Médicos (BfArM) también tuvo que lidiar con los “problemas del zumo” y hace cuatro años emitió una advertencia sobre las interacciones de los preparados con las bayas de Goji, que pueden producirse en los pacientes que toman antagonistas de la vitamina K. En los casos reportados se produjo un aumento significativo de los valores INR o de sangrados. En una paciente, el valor INR subió de 2,5 a 4,1 entre dos controles mensuales de rutina. En otro caso se registró un aumento del INR a 4,97. La causa probablemente sea un bloqueo de CYP2C9.

Sin embargo, en un artículo reciente de Bailey, el “padre” de las interacciones de la toronja señala que los mecanismos de las interacciones con los fármacos muy complejos y todavía quedan muchas cuestiones por dilucidar.

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Copyright de la imagen: Ken Hawkins, flickr / Licencia: CC BY-SA

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