Neubewertung von Strophanthin

19.10.2017
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Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz dominiert die Modulation des autonomen Nervensystems mit Betablocker und ACE-Hemmer. Das Wirkprofil von g-Strophanthin mit nur schwach ausgeprägter Inotropie und starker neurohormonaler Modulation, welche sich in einer vagomimetisch geprägten Stimulation des Stoffwechsels offenbart, kommt dem Wunschprofil eines idealen Herzinsuffizienz Medikaments sehr nahe.

Zur Behandlung von Herzschwäche sind historisch Glykoside aus Digitalis- und Strophanthuspflanzen eingesetzt worden. Zu den Digitalispräparaten zählen Digitoxin und Digoxin. Von den Strophanthusglykosiden haben vor allem k- und g-Strophanthin Bedeutung erlangt. In geringerem Umfang sind in Deutschland auch die strukturell verwandten Substanzen Cymarin und Convallatoxin angewandt worden. Die oral gut wirkenden Digitalispräparate haben sich in der Praxis durchgesetzt. Den Strophanthuspräparaten haftete der Makel der unzuverlässigen Wirkung an. Allein die von Albert Fraenkel und Ernst Edens propagierte intravenöse Applikation von Strophanthuswirkstoffen sicherte den Strophanthinen einen Nischenplatz in der Therapie von Herzerkrankungen [9]. In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhundert wurden dann auch oral gut zu verabreichende Strophanthuszubereitungen entwickelt, welche jedoch an der Vormachtstellung der Digitalispräparate nichts ändern konnten.

Das 1976 infolge des Contergan-Skandals verschärfte Arzneimittelgesetz hatte weitreichende Konsequenzen für die Zulassung neuer und alter Arzneimittel. Die sich daraus ergebenden Anforderungen waren für viele Hersteller von Strophanthusprodukten eine unüberwindbare Hürde. Alle Hersteller stellten den Vertrieb ein. Seit Sommer 2012 gibt es weltweit kein zugelassenes Strophanthuspräparat mehr. Nur für Digitalispräparate wird heute in den Leitlinien zur Behandlung von Herzinsuffizienz noch ein unterstützender Einsatz neben Betablockern und ACE-Hemmern empfohlen.

Wie kaum ein anderes Medikament hat Strophanthin die Zunft der Ärzte in Deutschland polarisiert. Von Befürwortern wurde es als Insulin des Herzens gefeiert, von Gegnern als Placebo verunglimpft. Euphorisches Lob und vernichtende Kritik prägten einen überaus polemisch und emotional geführten Streit zwischen praktischen Ärzten und Hochschulklinikern. Dieser Streit war und ist selbst heute noch Auslöser für vielfach kolportierte obskure Verschwörungstheorien. Er war ein deutsches Phänomen und ist im Ausland weithin unbekannt geblieben. Als Erklärung für die Bevorzugung der Digitalispräparate in der therapeutischen Praxis kann er nicht dienen.

Die Entscheidung, welches Medikament zur Behandlung einer Krankheit eingesetzt wird, hängt sehr stark ab von den Vorstellungen, wodurch diese Krankheit bedingt ist. Ändern sich die Vorstellungen über Krankheitsursachen, werden auch die zur Therapie eingesetzten Präparate den neuen Erkenntnissen angepasst. Auch das Verständnis von Ursachen der Herzinsuffizienz ist vielfachen Änderungen unterworfen gewesen und wird basierend auf neuen wissenschaftlichen Ergebnissen ständig weiter entwickelt [1].

Bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts hinein ist Herzschwäche aufgrund empirischer Beobachtungen behandelt worden. Wasseransammlungen im Körper und vor allem in den Extremitäten waren als Symptome für Herzinsuffizienz erkannt worden. Entsprechend wurden Diuretika bevorzugt eingesetzt. Hierzu zählte man zunächst auch die Herzglykoside. Eine oft spontan einsetzende Diurese ist eine charakteristische Wirkung der Herzglykoside. In den 1940er bis 1960er Jahren sind dann ischämische Herzerkrankungen, Bluthochdruck und Herzmuskelerkrankungen mit Erweiterung des Herzens als Ursachen für Herzinsuffizienz erkannt worden. Man erkannte, dass die Auswurfleistung des Herzens korreliert mit der Überlebensrate der Patienten. Herzglykoside steigern die Kontraktionskraft des Herzmuskels und wurden damit zu Medikamenten der Wahl.

In der Industrie und an Hochschulen wurde intensiv daran geforscht, inotrope Wirkstoffe zu entwickeln, welche mit weniger Nebenwirkungen als die Herzglykoside behaftet sind. Alle diese Bemühungen sind gescheitert. Auch gelang es nicht, neue Wirkstoffe zur Therapie von Herzinsuffizienz auf Basis verbesserter Diuretika zu finden. Die Herzglykoside blieben für Jahrzehnte die Mittel der Wahl. Die Jahre von 1950 bis 1980 waren die goldenen Jahre der Glykoside. Weltweit waren sie die am meisten verschriebenen Wirkstoffe.

In den 1980er Jahren setzte sich dann die Erkenntnis durch, dass Herzinsuffizienz Folge einer neuroendokrinen Aktivierung ist, welche durch einen anhaltenden Anstieg der Katecholamine des Renin-Angiotensin-Systems die Funktion und die Struktur des Herzmuskels beeinträchtigt. Auch Risikofaktoren, die häufig zu Herzinsuffizienz führen, wie Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Bluthochdruck und Rauchen, zeichnen sich durch eine erhöhte sympathische Aktivierung aus. Die Identifizierung der neurohumoralen Aktivierung als zentrales schädliches Merkmal von Herzschwäche führte zur Entwicklung von neurohumoralen Antagonisten. Seither werden Betablocker, ACE-Hemmer,  Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten als Standardmedikamente in der Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt. Diese Wirkstoffe hemmen die krankhaft erhöhte adrenerge Stimulierung und senken dadurch den Sauerstoffbedarf des Herzmuskels. Diese Wirkstoffe haben die Verwendung von Herzglykosiden drastisch reduziert.

Leitgedanke beim Einsatz von Herzglykosiden ist es gewesen, die Kontraktionskraft des Herzmuskels zu stärken. Hierbei wurde wie zu Witherings Zeiten möglichst hoch dosiert. Toxische Nebenwirkungen vor allem beim Einsatz von Digitaliswirkstoffen waren ein generelles Problem. Digitalisglykoside haben eine ausgeprägte positiv inotrope Wirkung. Diese ist bei Strophanthuswirkstoffen nur gering ausgeprägt und wird nur bei sehr hoher Dosierung beobachtet. Wegen der angestrebten starken positiven Inotropie wurden Digitaliswirkstoffe als den Strophanthuswirkstoffen überlegen eingestuft. Hinzu kam die gute Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation. Die orale Bioverfügbarkeit der Strophanthine war umstritten, sie wurden bevorzugt intravenös appliziert, was für ambulante Behandlungen ein entscheidender Nachteil war.

Neben der positiv inotropen Wirkung verfügen Herzglykoside auch über neurohormonale Effekte. Diese sind im Prinzip lange bekannt, haben aber wegen der Fokussierung auf die inotrope Wirkung und möglichst hohe Dosierungen lange Zeit keine Beachtung gefunden. Bei höheren Digoxin Serumkonzentrationen wird eine nachteilige Aktivierung des sympathischen Nervensystems beobachtet, was auch zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf des Herzens führt. In niedriger Dosierung erhöht Digoxin den parasympathischen Tonus und verringert die Aktivität des sympathischen Nervensystems und die des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Zusätzlich zu seinen direkten sympatholytischen Effekten verbessert Digoxin bei niedrigen Dosen auch die Empfindlichkeit des Barorezeptors. Deshalb werden heute beim Einsatz von Digoxin niedrige Dosierungen empfohlen. Die Serumkonzentrationen sollten 1ng/ml nicht überschreiten.

Seit Einführung der Betablocker und ACE-Hemmer steht die neurohormonale Behandlung der Herzinsuffizienz im Vordergrund. Damit hat auch die Modulation des autonomen Nervensystems durch Herzglykoside  wieder an Bedeutung gewonnen. Bereits in den 1970er Jahren ist beobachtet worden, dass bei lipohilen Digitalislykosiden wie Digitoxin und Digoxin in den damals üblichen hohen Dosierungen sympatomimetische Eigenschaften überwiegen. Im Gegensatz hierzu überwiegen bei den hydrophilen Strophanthusglykosiden selbst bei höheren Dosierungen vagomimetischen Effekte.

Diese Unterschiede spiegeln sich auch wider in den klinischen Erfahrungen mit diesen Substanzen. Digitalisglykoside wurden charakterisiert als „Peitsche für das hungernde Pferd“, Strophanthuspräparate waren bekannt als  „Hafer für das hungernde Herz“. Sie senken ähnlich den Betablockern den Sauerstoffbedarf des Herzens, haben darüber hinaus aber zusätzlich stark ausgeprägte anabole Eigenschaften, welche sich in den Stoffwechseleffekten positiv bemerkbar machen.

Wir wissen heute, dass bei Herzschwäche kein Sauerstoffmangel vorliegt.  Studien in mehreren Tiermodellen zeigen, dass eine unzureichende Sauerstoffversorgung nicht wesentlich zur Herzinsuffizienz beiträgt [2]. Stattdessen sind die oxidativen Kapazitäten des Myokards reduziert. Eine verminderte Kapazität der mitochondrialen Substratoxidation führt zu einer verminderten Herzleistung [3]. Als Reaktion auf eine Stimulation ist das insuffiziente Herz nicht in der Lage, die Oxidation von Fettsäuren oder Glukose signifikant zu erhöhen, wie es das normale Myokard tut [4]. Das Risiko von Herzerkrankungen nimmt mit dem Alter zu. Ältere Patienten haben nahezu 50% niedrigere Oxidationskapazität pro Volumen des Muskels als jüngere. Die Anzahl an Mitochondrien und deren Oxidationsfähigkeit sind verringert [5]. Offensichtlich ist es nicht eine begrenzte Verfügbarkeit von metabolischen Substraten oder Sauerstoff, sondern die beeinträchtigte Fähigkeit, die verfügbaren Substrate zu verbrauchen, welche das Herz schwächen [6].

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass g-Strophanthin Signalkaskaden aktiviert, welche die Kalziumkanäle der Zellmembran, der Mitochondrien und der Poren des mitochondrialen Permeabilitätsübergangs öffnen [7] und zudem die Glykogen Synthase aktivieren. Hieraus resultiert eine bessere Erhaltung der Energiereserven. Die Wirkung der Signalkaskaden auf die für die Energiebereitstellung wichtigen Mitochondrien bestätigt und erklärt die klinischen Erfahrungen mit Strophanthin, bei denen eine positive Wirkung auf den Energiehaushalt des Herzens beobachtet worden war.

Das Wirkprofil von g-Strophanthin mit nur schwach ausgeprägter Inotropie und starker neurohormonaler Modulation, welche sich in einer vagomimetisch geprägten Stimulation des myokardialen Stoffwechsels offenbart, kommt dem heutigen Wunschprofil eines idealen Herzinsuffizienz Medikaments sehr nahe [8].

Literatur

[1] Roberto Ferrari, Cristina Balla, and Alessandro Fucili, Heart failure: an historical perspective. European Heart Journal Supplements (2016) 18(Supplement G), G3–G10 The Heart of the Matter, doi:10.1093/eurheartj/suw042

[2] Bache RJ, Zhang J, Murakami Y, Zhang Y, Cho YK, Merkle H, Gong G, et al. Myocardial oxygenation at high workstates in hearts with left ventricular hypertrophy. Cardiovasc Res. 1999;42(3):616-626.

[3] Ingwall JS. Energy metabolism in heart failure and re-modelling. Cardiovasc Res. 2009;81(3):412-419.

[4] Qanud K, Mamdani M, Pepe M, Khairallah RJ ,Gravel J, Lei B, Gupte SA, et al. Reverse changes in cardiac substrate oxidation in dogs recovering from heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(5):H2098- 2105.

[5] Conley KE, Jubrias SA, Esselman PC. Oxidative capacity and ageing in human muscle. J Physiol. 2000;526 Pt 1:203-210.

[6] Ingwall JS, Weiss RG. Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function. Circ Res. 2004;95(2):135-145.

[7] Silachev DN, Plotnikov EY, Pevzner IB, Zorova LD, Babenko VA, Zorov SD, Popkov VA, Jankauskas SS, Zinchenko VP, Sukhikh GT, Zorov DB. The Mitochondrion as a Key Regulator of Ischaemic Tolerance and Injury. Heart Lung Circ. 2014 Jun 24. pii: S1443-9506(14)00518-6. doi: 10.1016/j.hlc.2014.05.022.

[8] Fürstenwerth H, Rethinking heart failure. Cardiol Res 2012;3(6):243-257 http://www.cardiologyres.org/index.php/Cardiologyres/article/view/228/230

[9] Fürstenwerth H, Strophanthin - die wahre Geschichte, BOD, 2015, ISBN: 9783739213521

 

Artikel letztmalig aktualisiert am 30.10.2017.

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Medizin, Kardiologie
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