Manipulierte Studie um Anti-Antibiotika-Hysterie?

03.01.2017

Waghalsige chirurgische Studienergebnisse: Ohne Antibiotikatherapie würde eine akute unkomplizierte Divertikulitis genauso harmlos und unauffällig verlaufen, wie mit dem Einsatz von Amoxycillin/Clavulansäure bzw. Ciprofloxacin/Metronidazol. Das wollte ein niederländisches Forschungsteam herausgefunden haben.

Lidewine Daniels et al. hatten 528 Patienten mit computertomografisch gesicherter und erstmals aufgetretener linksseitiger akuter unkomplizierter Divertikulitis vom Typ 1a oder 1b zufällig in zwei Gruppen geteilt: Die erste Gruppe bekamen Amoxicillin/Clavulansäure und bei Allergie Ciprofloxacin/Metronidazol. Die zweite Gruppe wurde nur überwacht.

Verlaufsbeobachtungen 

Bis zum Abklingen der Divertikulitis dauerte es ohne Antibiotika 14 Tage, mit Antibiotika zwölf Tage. Angeblich war bei den Patienten ohne Antibiotika die Erkrankung nicht häufiger im Verlauf komplizierter geworden als bei denjenigen mit antibiotischer Therapie, obwohl der Unterschied 3,8 vs. 2,6 Prozent betrug.

Methodische Schwächen 

Seltsamerweise war von einer doppelten Verblindung („double blind“) an keiner Stelle der Studie die Rede. Es heißt lediglich, sie (die Patienten) wurden willkürlich einer Beobachtungs- oder einer Antibiotikabehandlungsstrategie zugeteilt [„and assigned randomly to an observational or antibiotic treatment strategy“]. Stutzig macht auch, dass im Gegensatz zu allen anderen Ergebnissen, die tendenziell schlechter in der Beobachtungsgruppe als in der Antibiotika-Gruppe waren, ausgerechnet die stationäre Verweildauer in der Beobachtungsgruppe signifikant kürzer als in der Antibiotikagruppe gewesen sein soll [„Hospital stay was signicantly shorter in the observation group (2 versus 3 days; P = 0.006)“]. 

Widersprüche 

Im krassen Widerspruch dazu steht die Rate der stationären Wiederaufnahme [„readmission (17.6 versus 12.0 per cent; P = 0.148)“] um 46 Prozent höher in der Gruppe ohne Antibiotika. Bei allen anderen Kriterien schnitt die Beobachtungsgruppe zum Teil deutlich oder dramatisch schlechter ab. Die angeblich fehlende Signifikanz bei den sekundären Endpunkten „komplizierte Divertikulitis“, „weiter bestehende Divertikulitis“, „rezidivierende Divertikulitis“, „operative Sigmoid-Resektion“ (!), die bereits beschriebene „stationäre Wiederaufnahme“, „Nebenwirkungen“ und schlussendlich „die Mortalität“ können nicht darüber hinwegtäuschen, dass der generelle Verzicht auf eine primäre Antibiotikatherapie auch bei angeblich akuter unkomplizierter Divertikulitis ein brandgefährliches Vorgehen darstellt [„secondary endpoints: complicated diverticulitis (3.8 versus 2.6 per cent respectively; P = 0.377), ongoing diverticulitis (7.3 versus 4.1 per cent; P = 0.183), recurrent diverticulitis (3.4 versus 3.0 per cent; P = 0.494), sigmoid resection (3.8 versus 2.3 per cent; P = 0.323), readmission (17.6 versus 12.0 per cent; P = 0.148), adverse events (48.5 versus 54.5 per cent; P = 0.221) and mortality (1.1 versus 0.4 per cent; P = 0.432)“]. 

Sigma-Resektionsrate und Mortalität ohne Antibiose erhöht! 

Nicht nur die operative Interventionsrate lag mit der Sigma-Resektion in der Beobachtungsgruppe um 65 Prozent höher als in der Antibiotikagruppe [„3.8 versus 2.3 per cent“]. Die Mortalität lag in der Beobachtungsstrategie-Gruppe um 175 Prozent höher als in der Antibiotikabehandlungsstrategie-Gruppe [„1.1 versus 0.4 per cent“]. Diese Publikation kann mit ihrer apodiktischen Schlussfolgerung, dass man ohne Nachteile für unsere Patienten auf Antibiotika bei unkomplizierter Divertikulitis verzichten könne, [„Conclusion – Observational treatment without antibiotics did not prolong recovery and can be considered appropriate in patients with uncomplicated diverticulitis. Registration number: NCT01111253 (http://www.clinicaltrials.gov).“] so nicht stehen bleiben! 

E-Mail an das Autorenteam 

Dear Sir, I am very concerned about your publication “Randomized clinical trial of observational versus antibiotic treatment for a first episode of CT-proven uncomplicated acute diverticulitis” Published online 30 September 2016 in Wiley Online Library (www.bjs.co.uk). DOI: 10.1002/bjs.10309

The study population was “assigned randomly to an observational or antibiotic treatment strategy". It seems to be very doubtful that "hospital stay was significantly shorter in the observation group (2 versus 3 days; P = 0⋅006)" whereas the “readmission (17.6 versus 12.0 per cent; P = 0⋅148)" was 46 per cent higher in the observational group without antibiotic treatment. In all other criteria the observational treatment strategy never had been better than the antibiotic treatment strategy: "secondary endpoints: complicated diverticulitis (3.8 versus 2.6 per cent respectively; P = 0.377), ongoing diverticulitis (7.3 versus 4.1 per cent; P = 0.183), recurrent diverticulitis (3.4 versus 3.0 per cent; P = 0.494), sigmoid resection (3.8 versus 2.3 per cent; P = 0.323), readmission (17.6 versus 12.0 per cent; P = 0.148), adverse events (48.5 versus 54.5 per cent; P = 0.221) and mortality (1.1 versus 0.4 per cent; P = 0.432)"]. Due to your statistics the interventional sigmoid resection happened 65 per cent more often in the observational group "3.8 versus 2.3 per cent". The mortality rate under the observational treatment strategy was 175% higher than under the antibiotic treatment strategy "1.1 versus 0.4 per cent". What is wrong with your publication? Sincerely yours Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund GERMANY

Die Antwort darauf 

Dear Dr Schätzler, First of all, thank you for sharing your concerns. When reading the harshness of your blog, we fear that no valid arguments will ever convince you to embrace new insights in optimal clinical practice what contradicts what used to be common treatment. ‘Manipulierte Studie’ is a gross allegation which is very unprofessional. Nevertheless, we will address your concerns.

You are questioning the significantly shorter hospital stay in the observational group because the readmission rate was higher in this group. However, the hospital stay you are referring to is the length of stay of the initial admission and is therefore not associated with the readmission rate. In fact, in almost all research papers the reported length of stay concerns the initial admission. Also, this is explicitly stated in the full text version twice; “median duration of initial hospital stay was shorter owing to the intravenous administration of antibiotics in the antibiotic group (2 versus 3 days)” in the secondary outcomes section and “duration of initial admission” in table 3 of the results section. Moreover, our publication already provides an answer to your concern about hospital stay. The proportion of days spent outside the hospital during the first 6 months is significantly higher in the observational group. So even with the (non-significantly) higher readmission rate in the observational group, the total hospital stay during the first 6 months was still lower than in the antibiotic group.

Next, you’re questioning the results of almost all secondary outcomes, in fact without acknowledging the comparable results of the primary outcome measure for which this RCT was powered. We agree the non-significant differences you’re citing seem large at first, but when you (again) read the full text version of our publication you can see the number of events is small. Despite we acknowledge these differences may represent a trend, all these secondary outcomes are not significantly different.

Because our RCT was powered on the primary outcome measure, the size of this trial may not have been sufficient to detect differences in outcome measures with a low number of events. Or when increasing the number these events may also be comparable among groups. We can only draw conclusions based on the results we have.

When respecting the statistical rules in medical science, we did not find significant differences in those outcome measures and therefore we cannot conclude there is a difference. Trends do not count, as these comprise a scientifically unacceptable doubt. In our study we have proven that there is no difference in recovery between the observational and antibiotic group and we have not found proof of negative consequences of omitting antibiotics until 12 months of follow up. However, we already planned future research to deepen the small differences in secondary outcomes to see if there may be a subset of patients, if any, that benefits from antibiotics.

We would like to place a few remarks to consider. You’re criticizing non-significant differences in our study, however they are in line with the other RCT on this topic (the AVOD trial) which you presumably also have read. Moreover, there is no evidence at all for benefits of antibiotic treatment of uncomplicated diverticulitis. Thus far, multiple earlier studies and now 2 RCT’s (DIABOLO trial and AVOD trial) show no consequences of omitting antibiotics. And last but not least, people seem to forget that antibiotics are not innocent drugs. As you can see in our publication, 8.3% of the patients in the antibiotic group experienced antibiotic related adverse events which differ from a simple allergic reaction to anaphylactic shock. These numbers do not even include other discomfort patients experience such as abdominal pain and diarrhoea which they certainly do not need in addition to their diverticulitis symptoms. Also, looking at the bigger picture, we should take every opportunity to fight the rising threat of microbial resistance.

To put it more explicit in broader context, we should only treat patients with antibiotics when there is evidence in favour of antibiotics. At this point, there is no such evidence.  In fact, there only is evidence in favour of omitting antibiotics.

We hope your questions about our paper are answered and you might consider implementing the results of these two randomized clinical trials in daily practice.

Sincerely, Professor Marja Boermeester (principal investigator), Lidewine Daniels (co-investigator), Stefan van Dijk, PhD Fellow, Department of Surgery, Academic Medical Center, Amsterdam, NL

Bildquelle: Caleb Roenigk, flickr

Artikel letztmalig aktualisiert am 07.01.2017.

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Gast
Dann tut es mir leid, daß ich es falsch verstanden habe: Ich dachte, daß Sie Ihre These eines "Trend(s), die Probleme des Weglassen von Antibiotika tendenziell verharmlosen zu wollen", mit der Arbeit stützen wollten (was mich auch ziemlich verwirrt hat) - es lag schlicht daran, daß ich die Überschrift der MedScape-Meldung falsch gelesen habe. Ich bitte um Entschuldigung. Trotzdem sei dann die Frage erlaubt, was die Otitis media bei Kleinkindern (bei der eine längere Antibiotikabehandlung vorteilhaft ist) mit der unkomplizierten Divertikulose beim Erwachsenen (wo dies nicht der Fall zu sein scheint) miteinander zu tun haben?
#17 am 09.01.2017 von Gast
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@ Gast # 15: meine Übersetzung des Originaltextes: 'Bei Kindern im Alter von 6 bis 23 Monaten mit akuter Otitis Media führte die reduzierte Dauer der antimikrobiellen Therapie zu ungünstigeren, d.h. schlechteren Ergebnissen ["less favorable outcomes"] als die Standard-Therapiedauer; zusätzlich waren weder die Rate unerwünschter Arzneimittel-Wirkungen (UAW) noch die Rate des Auftretens antimikrobiellen Resistenzen mit der kürzeren Behandlungsdauer geringer.' Ich kann Ihre Position so nicht verstehen, ich habe Ihnen persönlich doch gar nichts getan. Und der MedscapeDeutschland Bericht von Ute Eppinger ist absolut zutreffend bzw. eher zurückhaltend formuliert. MfG
#16 am 09.01.2017 von Dr. med. Thomas Georg Schätzler (Arzt)
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Gast
Noch einen Hinweis zu Kommentar 13 von Dr. Schätzler (alle Volltexte wieder nicht ohne Anmeldung verfügbar): Aus dem Abstract der Originalarbeit läßt sich das genau Gegenteil dessen herauslesen, was Dr. Schätzler behauptet: "Among children 6 to 23 months of age with acute otitis media, reduced-duration antimicrobial treatment resulted in less favorable outcomes than standard-duration treatment; in addition, neither the rate of adverse events nor the rate of emergence of antimicrobial resistance was lower with the shorter regimen." Zur Medscape-Mitteilung kann ich nichts sagen, aber von der Überschrift her scheint sie falsch zu zitieren. Es ergibt sich also KEIN "Trend" (was immer man darunter auch verstehen mag.
#15 am 09.01.2017 von Gast
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Gast
Es tut mir leid, aber ich bleibe dabei: Die Studiengruppe hat zunächst einmal nachvollziehbare und im Vergleich zu Vorgängerstudien konsistente Resultate geliefert. Wenn die Gruppe jetzt Nachfolgestudien plant, um Patientensubkollektive zu identifizieren, die einer primären antibiotischen Therapie bei unkomplizierter Divertikulitis zugeführt werden sollten, ist dies der sinnvolle Weg. Drei weitere Anmerkungen: Ist ist gut, daß die Autoren noch einmal auf die z.T. erheblichen UAWs der Antibiotika in der Studie hinweisen. Daß die Autoren mit der DIABOLO-Studie sich selbst meinen, ergibt sich aus dem Kontext und macht mich nicht mißtrauisch (oder verwirrt). Schließlich ergibt sich aus dem Studiendesign klar die Randomisierung, und auch, weshalb eine Verblindung nicht möglich war. Insofern wäre es schön, wenn diese Kritikpunkte aus dem Blogbeitrag gestrichen würden.
#14 am 08.01.2017 von Gast
  2
Der Verweis der Autor/-innen auf die DIABOLO TRIAL Studie Groep (NL) sind die eigenen Studienergebnisse der "De DIABOLO trial maakt deel uit van de Dutch Diverticular Disease Collaborative Study Group". Meiner persönlichen Meinung nach bestätigt sich damit der Trend, die Probleme des Weglassen von Antibiotika tendenziell verharmlosen zu wollen. Vgl. auch "Kleinkind mit akuter Mittelohrentzündung: 5 statt 10 Tage Antibiotikum bringt keine Vor- sondern eher Nachteile" von Ute Eppinger | 05. Januar 2017 | http://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4905633?nlid=111761 Originalarbeit Hoberman A, et al: NEJM 2016;375:2446-2456 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606043 und Editorial von Kenna MA: NEJM 2016;375:2492-2493 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1614712
#13 am 07.01.2017 von Dr. med. Thomas Georg Schätzler (Arzt)
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Der von den Autor/-innen angesprochene AVOD trial Br J Surg. 2012 Apr;99(4):532-9. doi: 10.1002/bjs.8688. Epub 2012 Jan 30. mit dem Titel: "Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis" von A. Chabok et al. offenbart ein vergleichbares Dilemma. Komplikationen wie Perforation oder Abszessbildung fand sich bei 1,9 Prozent der o h n e und nur bei 1,0 Prozent der m i t Antibiotika behandelten Patienten ["Complications such as perforation or abscess formation were found in six patients (1·9 per cent) who received no antibiotics and in three (1·0 per cent) who were treated with antibiotics (P = 0·302)"].
#12 am 07.01.2017 von Dr. med. Thomas Georg Schätzler (Arzt)
  3
Gast
Danke an Gast 8 für den Link - an der Methodik kann ich auch nichts böses erkennen, insbesondere werden die Patienten sauber und computergetützt in die Arme randomisiert. Eine spannende Frage besteht darin, ob nicht auch im Nichtinterventionsarm eine stationäre Aufnahme zur Beobachtung erfolgen sollte, um Komplikationen noch rascher erkennen zu können. Ob das dann die ohnehin nicht signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen noch weiter nivellieren würde?
#11 am 06.01.2017 von Gast
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Gast
@Dr.Schätzler,wenn mir der Gastroenterologe nicht ausdrücklich und sehr gut begründet eine andere Empfehlung geben würde- ja, ich würde gerne auf das Antibiotikum verzichten! (Gast#8) https://www.dgvs.de/wp-content/uploads/2016/12/PM_2014_06_Divertikel.pdf
#10 am 06.01.2017 von Gast
  1
@ Gast #8: Ich habe nicht die Methodik als manipulativ empfunden, sondern die Ergebnisformulierung! Möchten Sie sich einer Behandlungsmethode mit 3,8 Prozent operativer Sigma-Resektion unterziehen, wenn auch 2,3 Prozent möglich wären? Oder wäre Ihnen eine Gesamtmortalität von 1,1 ohne Antibiotika lieber, als nur 0,4 mit Antibiotika? Das war der Anlass für meinen DocCheckBlog-Post. Mittlerweile habe ich eine Antwort auf meine Anfrage an das Autorenteam bekommen. Ich komme darauf noch zurück. MfG
#9 am 06.01.2017 von Dr. med. Thomas Georg Schätzler (Arzt)
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Gast
Die Niederländer teilen doch offen mit, wie sie manipuliert haben..... http://www.diabolo-trial.nl/downloads/
#8 am 06.01.2017 von Gast
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Gast
Mit diesen Schmerzen ging ich nach 5 Tagen in die CT, natürlich mit Einlauf. Diagnose 2A. Auf der Heimfahrt waren die Schmerzen wie weggeblasen und kamen bisher, 5 Jahre nicht wieder. Seitdem nehme ich täglich Flohsamenschalen.
#7 am 05.01.2017 von Gast
  4
Abgesehen davon, dass die Studie die bereits erwähnten Schwächen hat, hätte ich doch Probleme eine Patientin mit seit Tagen zunehmenden Bauchschmerzen, erhöhter BSG und Leucos, Krankheitsgefühl und bekannter Divertikulose ohne Antibiotika zu belassen. Es handelt sich um eine potentiell gefährliche Erkrankung, die ggf. perforieren könnte, operiert werden muss oder / und in einer Peritonitis enden kann. Also da hätte ich Bedenken. Gebe sonst nicht bei jedem Mist Antibiotika, ganz im Gegenteil.
#6 am 05.01.2017 von Dr. med. Elisabeth Grunwald (Ärztin)
  6
Gast
Vielen Dank für Ihre rasche Erwiderung. Mich hat interessiert, ob sich die Mortalitätsraten in einem "akzeptablen Rahmen" bewegen. Vergleicht man das Outcome mit folgender Studie (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4197364/), dann finden sich die Niederländer für beide Arme deutlich darunter (bzw. in einem ähnlichem Bereich wie in den im Diskussionsteil zitierten kanadischen und finnischen Studien) - das in Ermangelung deutscher Zahlen. Interessant wäre jetzt eine Angabe der Todesursachen in der von Ihnen besprochenen Arbeit, da unter Gesamtmortalität doch wohl nicht die rein divertikulitisassoziierte Mortalität gemeint ist (??). Schließlich würde z.B. ein Herzinfarkt unter laufender Behandlung schwerlich etwas mit der Antibiotikagabe zu tun haben. Bezüglich der anderen Endpunkte bleibe ich dabei, daß in absoluten Zahlen das Risiko niedrig und zudem nicht signifikant ist. Spannend wird es allerdings, ob diese Daten bei höherer Evidenzstufe vergleichbar zu reproduzieren sind.
#5 am 04.01.2017 von Gast
  2
Danke für Ihre kritischen Anmerkungen. Das mit der "paywall" bedaure ich auch, zumal ich schon einige "geknackt" habe. Das Autorenteam hat, um möglichst nicht-signifikante Ergebnisse ihrer Statistik publizieren zu können, nicht die Unterschiede zwischen Beobachtungs- oder Antibiotikabehandlungsstrategie differenziert berechnet, sondern die relativ niedrigen Ereignisraten einfach unkommentiert stehen lassen. Würden Sie selbst, Gast #1 #2 #3, sich denn einer Behandlungsmethode mit 3,8 Prozent operativer Sigma-Resektion unterziehen, wenn auch 2,3 Prozent möglich wären? Oder wäre Ihnen eine Gesamtmortalität von 1,1 ohne Antibiotika lieber, als nur 0,4 mit Antibiotika. Selbstverständlich habe ich den Autoren dieser Studie eine ausführliche Stellungnahme in Englisch übermittelt, bis heute aber keine Antwort erhalten. MfG
#4 am 04.01.2017 von Dr. med. Thomas Georg Schätzler (Arzt)
  5
Gast
(weiter von #2) Liegezeit und tendenziell, aber nicht signifikant schlechteren Werten für die Nichtinterventionsgruppe kann ich zunächst noch keine Manipulation erkennen.
#3 am 04.01.2017 von Gast
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Gast
(weiter von #1) mit Relativwerten in Prozent "aufzublähen", um so die fehlende Signifikanz zu konterkarrieren, ist schlicht unangemessen. Interessant erscheint mir eher die Frage, ob beide Gruppen vergleichbar in ihrer Zusammensetzung waren. Das kann man aber nicht aus dem Abstract herauslesen, sondern müßte im Paper stehen (welches ja mir nicht vorliegt). Daher die Frage an Dr. Schätzler (da ich davon ausgehe, daß er die Studie im Volltext vorliegen und gelesen hat), ob hier Auffälligkeiten zu verzeichnen waren? Und wie erklären sich die Autoren denn die hochsignifikant verkürzte Verweildauer bei gleichzeitig sonst nicht relevant veränderten Endpunkten (wobei 2 Tage absoluter Unterschied Liegedauer ja nun auch kein "Knaller" sind)? Fazit: Ein doppelblindes Design wäre schön gewesen, aber die Studie reiht sich anscheinend in verschiedene bereits vorhandene (leider auch nicht doppelblinde) Untersuchungen zum Thema ein. Trotz des (scheinbaren?) Widerspruchs zwischen signifikant
#2 am 04.01.2017 von Gast
  1
Gast
Entschuldigung, aber ich kann Dr. Schätzler nicht so recht folgen: Leider ist das Paper hinter einer Pay-Wall, so daß ich mich nur auf den Abstract beziehen kann: "Randomly" heißt laut leo.org zunächst einmal nicht nur "willkürlich", sondern auch "nach dem Zufallsprinzip ausgewählt", so wie es ja in Publikationen normalerweise verwendet wird. Solange also nicht das Paper, sondern nur der Abstract vorliegt, können wir zum Randomisierungsverfahren nichts sagen. Ob die Studie doppelblind hätte durchgeführt werden sollen? Grundsätzlich ja, weil es immer noch das sauberste Verfahren ist, und der Aufwand sich in Grenzen hält. Allerdings fügt sich das Ergebnis der Studie in diverse Untersuchungen zum Thema ein, so daß bereits in der S2k-Leitlinie der AWMF von 12/2013 eine Behandlung bei unkomplizierter Divertikulitis als offene Empfehlung abgegeben wird. Die Ergebnisse bei den Endpunkten (die in absoluten Zahlen betrachtet recht unspektakulär in ihren Unterschieden erscheinen)
#1 am 04.01.2017 von Gast
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