Aktuelle Studien zu Herzglykosiden

05.11.2016
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Aktuelle Forschungsergebnisse belegen, dass Herzglykoside über ein bisher nicht ausreichend genutztes therapeutisches Potential verfügen. Das Wirkprofil von Ouabain mit schwacher Inotropie und starker neurohormonaler Modulation kommt dem heutigen Wunschprofil eines idealen Herzinsuffizienz Medikaments sehr nahe.

Das Digitalisglykosid Digoxin wird seit mehr als 200 Jahren in der Behandlung von Herzschwäche eingesetzt. Trotz dieser umfangreichen klinischen Erfahrungen wird immer noch über den richtigen Einsatz von Digoxin bei der Behandlung von Herzinsuffizienz diskutiert. In den Leitlinien zur Behandlung von Herzinsuffizienz wird für Digoxin generell nur noch ein unterstützender Einsatz neben Betablockern und ACE-Hemmern empfohlen. Grundlage dieser Einstufung sind die Ergebnisse der 1997 veröffentlichten Digitalis Investigation Group Studie (DIG-Studie). Sie war die erste große, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie von Digoxin bei ambulanten Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und normalem Sinusrhythmus. Digoxin senkte zwar leicht die Hospitalisierungsrate, ein positiver Einfluss auf die Sterblichkeit war aber nicht festgestellt worden [1]. In mehreren nicht randomisierten und nicht placebokontrollierten Beobachtungsstudien sind Hinweise beschrieben worden, dass Digoxin die Sterblichkeitsrate bei Herzinsuffizienzpatienten erhöht.

Britische Forscher haben nunmehr eine umfassende Meta-Analyse von 75 Digoxin-Studien mit insgesamt einer Million Patienten publiziert und eine neutrale Wirkung auf die Mortalität nachgewiesen [2]. In vielen Beobachtungsstudien war nicht berücksichtigt worden, dass Digoxin in der Regel als Zweitlinientherapie an Patienten verabreicht worden war nachdem die Standardtherapie versagt hatte. Dieser Sachverhalt erklärt die bisher postulierte Erhöhung der Mortalität.

In mehreren nachträglichen Analysen der DIG-Studie ist eine ausgeprägte Abhängigkeit der Digoxinwirkungen von den beobachteten Serumkonzentrationen gefunden worden. Eine internationale Gruppe von Kardiologen hat in einer neuen Auswertung von Patientendaten der DIG-Studie herausgearbeitet, dass die niedrigsten Serumkonzentrationen (0,5 - 0,7 ng / mL) mit dem niedrigsten Risiko für Mortalität einhergehen, während hohe Serum-Konzentrationen (1,6-2,0 ng / ml) mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind [3].

Auch vor dem Hintergrund dieser neuen Befunde stellt der vielfach ausgezeichnete Herzspezialist Milton Packer von der Baylor University in Dallas, Texas, die Einstufung von Digoxin in den Leitlinien zur Behandlung von Herzinsuffizienz infrage [4]. Einige der zur Behandlung empfohlenen neueren Präparate verfügen nach seiner Einschätzung über eine ebenfalls nur geringe Evidenz. Packer empfiehlt deshalb, die Leitlinien nicht zu überinterpretieren, denn „Diejenigen, die sich auf sie (die Leitlinien) für eine klinische Entscheidungsfindung verlassen, unterliegen einer unnötigen Form von Selbsttäuschung; diejenigen, die sie wörtlich nehmen und an ihnen festhalten, praktizieren keine evidenzbasierte Medizin; und diejenigen, die in sie eindringen auf der Suche nach der Wahrheit, werden enttäuscht sein.“

Für eine sachgerechte Beurteilung von Digitaliswirkstoffen bedarf es randomisierter, kontrollierter klinischer Studien unter Einbeziehung neuerer Wirkstoffe. Derzeit laufen zwei derartige Studien. Ziel dieser Studien ist es, die Evidenzbasis für Herzglykoside neu zu bewerten und einen pragmatischen Leitfaden für ihre Vor- und Nachteile zu erstellen. In der DIGIT-HF Studie (Digitoxin to Improve Outcomes in Patients with Advanced Systolic Chronic Heart Failure) wird Digitoxin im Vergleich zu Placebo in Patienten mit und ohne Vorhofflimmern getestet [5]. Primäre Endpunkte sind Gesamtmortalität und Hospitalisierung in Bezug auf Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Die RATE-AF Studie (Rate control Therapy Evaluation in Atrial Fibrillation) vergleicht die Wirkung von Digoxin und Beta-Blocker bei Patienten mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II [6]. Der primäre Endpunkt ist die von Patienten berichtete Lebensqualität. Sekundäre Endpunkte umfassen die Herzfunktion, die körperliche Leistungsfähigkeit und Biomarker für zelluläre und klinische Effekte. Die Ergebnisse werden 2019 erwartet. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die Dosisabhängigkeit von Digitalis Wirkungen zu klären und die klinischen Ergebnisse mit hämodynamischen, neurohormonalen und elektrophysiologischen Veränderungen zu korrelieren.

Hormesis: zweiphasige Dosis-Wirkung Beziehung bei Herzglykosiden

Der durch die Auswertung der DIG-Studie erneut gefundene Effekt, dass Digoxin eine zweiphasige Dosis-Wirkung Beziehung aufweist, bestätigt die durch viele Arbeiten gut dokumentierte hormetische Wirkungsweise der Herzglykoside. Hormesis ist ein in der Natur häufig anzutreffender Schutzmechanismus. Hormesis liegt vor, wenn eine kleine Dosis einer in höherer Dosis schädlichen Einwirkung auf den Organismus einen positiven Adaptionseffekt auslöst. Hormesis bezeichnet somit eine Dosis-Wirkung Beziehung, welche charakterisiert ist durch eine Umkehr der Wirkung zwischen niedriger und hoher Konzentration eines Stressors, wobei unter Stressor generell ein auf den Organismus einwirkender Effekt verstanden wird, z. Bsp. ein chemischer oder biologischer Wirkstoff, ein mechanischer Effekt, radioaktive Strahlung und anderes mehr.

Geradezu modellhaft ist dieser Effekt bei Herzglykosiden nachzuweisen [7]. In Herz-Lungen Präparierungen an Hunden führen geringe Konzentrationen von Herzglykosiden zu einer Verringerung des Sauerstoffverbrauchs, höhere Konzentrationen erhöhen den Sauerstoffverbrauch [8]. Die hormetische Wirkungsweise der Herzglykoside zeigt sich auch bei der Wirkung auf das autonome Nervensystem. In geringer Konzentration inhibieren Herzglykoside den Sympathikus, während sie ihn in höherer Konzentration stimulieren. In niedriger Dosierung verbessert Digoxin das neurohormonale Profil von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Dosissteigerungen innerhalb des therapeutischen (nicht-toxischen) Dosisbereiches haben keine zusätzlichen positiven Effekte sondern zeigen nachteilige sympathomimetische Wirkungen [9,10]. Diese Beobachtungen bieten eine plausible Erklärung für die Ergebnisse der aktuellen Auswertung der DIG-Studie, wonach niedrig dosiertes Digoxin positivere Effekte hervorruft als höher dosiertes Digoxin. Es sind die neurohormonalen Effekte, welche die therapeutische Wirkung der Herzglykoside bedingen. Die in Lehrbüchern verankerte Hypothese, dass die Wirkung der Herzglykoside auf einer partiellen Hemmung der Natriumpumpe beruht, wird damit erneut widerlegt.

Digitalisglykoside haben eine ausgeprägt positiv inotrope Wirkung. Die Modulation des autonomen Nervensystems ist nur schwach ausgeprägt. Strophanthusglykoside hingegen haben eine nur sehr schwach ausgeprägte positiv inotrope Wirkung. Es dominiert die Modulation des autonomen Nervensystems. Vagomimetische und sympathoinhibitorische Effekte bestimmen die therapeutische Wirkung. Diese Unterschiede spiegeln sich auch wider in den klinischen Erfahrungen mit diesen Substanzen. Digitalisglykoside wurden charakterisiert als „Peitsche für das hungernde Pferd“, Strophanthuspräparate („Strophanthin“) waren bekannt als  „Hafer für das hungernde Herz“.

Eine hormetische Wirkungsweise von Herzglykosiden ist nicht nur wie in der DIG-Studie an Patienten sondern auch auf molekularer Ebene zu beobachten. In niedriger Dosierung stimulieren Herzglykoside die Natriumpumpe, in höherer Dosierung wird die Natriumpumpe blockiert. In zwei aktuellen Arbeiten wird dieser Effekt erneut bestätigt. In niedriger Dosierung stimuliert Ouabain die Natriumpumpe und fördert die Proliferation von Epithelzellen der menschlichen Nabelschnur, in höherer Dosierung blockiert Ouabain die Natriumpumpe, das Zellwachstum wird gehemmt, die Zellen sterben ab [11]. In einer weiteren aktuellen Arbeit wird gezeigt, dass Ouabain in niedriger Dosierung (10 pM) die Natriumpumpe in proximalen Tubuluszellen der Niere stimuliert [12]. Auch diese Befunde widersprechen der gängigen Hypothese der Natriumpumpen-Hemmung  als Ursache für die therapeutische Wirkung von Herzglykosiden.

Ouabain aktiviert körpereigene Schutzmechanismen

Hormesis ist ein in der Natur häufig anzutreffender Schutzmechanismus. Ein weiterer körpereigener Schutzmechanismus ist die ischämische Präkonditionierung. Diese fußt auf der Beobachtung, dass wiederholtes Unterbinden von Blutzufuhr zu einem Organ, jeweils gefolgt von Phasen der Wiederdurchblutung, vor Schädigungen des Organs durch lang anhaltende Mangeldurchblutung (Ischämie) schützt. Herz, Niere, Leber, Gehirn und  nahezu alle inneren Organe [13] können durch ischämische Präkonditionierung vor Schädigungen durch Ischämie geschützt werden.

In mehreren Arbeiten hat die Arbeitsgruppe um Sandrine Pierre an der University of Toledo, USA, bereits nachgewiesen, dass Ouabain in niedriger Dosierung ähnlich wie die Präkonditionierung einen Schutz der Herzzellen bewirkt. Es gilt als gesichert, dass Ouabain die gleichen Signalkaskaden aktiviert, welche auch durch ischämische Präkonditionierung aktiviert werden. In einer aktuellen Arbeit wird nun berichtet, dass Ouabain in Zellkulturen sowohl enzymatische als auch signalgebende Funktionen der Natriumpumpe, welche im ischämischen Herzen beeinträchtigt sind, vor Veränderungen schützt [14].

Vor dem Hintergrund der aktuellen Erkenntnissen insbesondere zu den zweiphasigen Dosis-Wirkung-Beziehungen der Herzglykoside wäre es also durchaus wünschenswert, auf die Jahrzehnte langen Erfahrungen mit Strophanthin in der Therapie der Herzinsuffizienz zurück zu greifen. Dessen Wirkprofil mit schwacher Inotropie und starker neurohormonaler Modulation kommt dem heutigen Wunschprofil eines idealen Herzinsuffizienz Medikaments sehr nahe.

Literatur

[1] The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525–33.

[2] Ziff OJ, Kotecha D. Digoxin: The good and the bad. Trends Cardiovasc Med. 2016 Oct;26(7):585-95.

[3] Kirkwood F. Adams Jr, Javed Butler, J. Herbert Patterson, Wendy Gattis Stough, Jerry L. Bauman, Dirk J. van Veldhuisen, Todd A. Schwartz, Hani Sabbah, John I. Mackowiak, Hector O. Ventura, and Jalal K. Ghali, Dose response characterization of the association of serum digoxin concentration with mortality outcomes in the Digitalis Investigation Group trial. European Journal of Heart Failure (2016) 18, 1072–1081.

[4] Packer M. The Room Where It Happens: A Skeptic's Analysis of the New Heart Failure Guidelines. J Card Fail. 2016 Sep;22(9):726-30.

[5] Hannover Medical School, German Federal Ministry of Education and Research. Digitoxin to improve outcomes in patients with advanced systolic chronic heart failure. European Union Clinical Trials Register 2014. EudraCT Number: 2013-005326-38, Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/ trial/2013-005326-38/DE

[6] Institute of Cardiovascular Sciences; University of Birmingham. Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE-AF). National Library of Medicine (US) 2015. NLM Identifier: NCT02391337, Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02391337

[7] Fürstenwerth H. Why whip the starving horse when there are oats for the starving myocardium? Am J Ther. September/October 2016 - Volume 23 - Issue 5 - p e1182–e1187

[8] Gremels H. Die vegetative-hormonale Stoffwechselsteuerung und ihre Bedeutung für die Pharmakologie. Klin Wochenschr. 1946-1947;24-25:449–453.

[9] Newton GE, Tong JH, Schofield AM, et al. Digoxin reduces cardiac sympathetic activity in severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996;28:155–161.

[10] Gheorghiade M, Hall VB, Jacobsen G, et al. Effects of increasing maintenance dose of digoxin on left ventricular function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation. 1995;92:1801–1807.

[11] Tverskoi AM, Sidorenko SV, Klimanova EA, Akimova OA, Smolyaninova LV, Lopina OD, Orlov SN. Effects of Ouabain on Proliferation of Human Endothelial Cells Correlate with Na+,K+-ATPase Activity and Intracellular Ratio of Na+ and K+. Biochemistry (Mosc). 2016 Aug;81(8):876-83.

[12] Ketchem CJ, Conner CD, Murray RD, DuPlessis M, Lederer ED, Wilkey D, Merchant M, Khundmiri SJ. Low dose ouabain stimulates NaK ATPase α1 subunit association with angiotensin II type 1 receptor in renal proximal tubule cells. Biochim Biophys Acta. 2016 Nov;1863(11):2624-2636.

[13] Candilio L, Malik A, Hausenloy DJ. Protection of organs other than the heart by remote ischemic conditioning. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2013;14:193 – 205.

[14] Aude Belliard, Gaurav K. Gulati, Qiming Duan, Rosana Alves, Shannon Brewer, Namrata Madan, Yoann Sottejeau, Xiaoliang Wang, Jennifer Kalisz & Sandrine V. Pierre Ischemia/reperfusion-induced alterations of enzymatic and signaling functions of the rat cardiac Na+/K+-ATPase: protection by ouabain preconditioning. Physiol Rep. 2016 Oct;4(19). pii: e12991.

Artikel letztmalig aktualisiert am 05.11.2016.

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