Hustensaft gegen Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz

29.09.2015
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Unruhe und Aggression sind nicht nur für die Betroffenen, sondern gerade für die Betreuer von Menschen, die an einer Alzheimer-Demenz erkrankt sind, eine besondere Belastung. Diese Symptome werden im englischen Schrifttum als Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) zusammengefasst.

BPSD, die auch Angst, Irritierbarkeit, Depression, Apathie, Enthemmung, Wahn und Halluzinationen sowie Störungen von Schlaf und Appetit umfassen, sind genauso kennzeichnend für demenzielle Syndrome wie die kognitiven Störungen und im Alltag stellen sie für Betreuer und Angehörige meist die größere Herausforderung dar. Sichere und gut wirksame Behandlungsformen sind nicht bekannt. Meist werden Antipsychotika gegeben, die in dieser Indikation jedoch nur begrenzt wirksam und zudem mit einer erhöhten kardio- und zerebrovaskulären Mortalität belastet sind. Außerdem schränken sie die kognitiven Leistungen der betroffenen Patienten manchmal zusätzlich ein.


Eine neue medikamentöse Behandlungsoption könnte sich nun mit der Kombination aus Dextromethorphan und Chinidin (im Englischen: Quinidin) ergeben. Darüber berichten Jeffrey Cummings und Kollegen in der Ausgabe des Journals of the American Medical Association (JAMA) vom 22.09.2015. Die fixe Kombination aus Dextromethorphan und Chinidin ist erst seit 2011 in den USA und seit 2013 in der EU als Nuedexta® zur Behandlung der pseudobulbären Affektstörung zugelassen. Dabei handelt es sich um unkontrollierbare Emotionsausbrüche, wie sie im Rahmen von neurologischen Erkrankungen, wie z.B. der Amyotrophen Lateralsklerose oder der Multiplen Sklerose, auftreten können.


Cummings und Mitarbeiter behandelten nun in einer doppelblinden randomisierten Studie 93 Patienten mit Dextromethorphan/Chinidin und 127 Patienten mit Placebo. Die Patienten litten an einer „wahrscheinlichen“ Alzheimer-Demenz, ihr Mini Mental Score betrug im Mittel 17 Punkte (der Maximalscore auf dieser Skala beträgt 30. Ein Mittelwert von 17 bedeutet, dass die Patienten im Durchschnitt mittelschwer erkrankt waren). Die Schwere der BPSD wurde mit der Dimension Agitiertheit/Aggression des Neuropsychiatric Inventory (NPI) gemessen. Dabei bedeutet ein Score von 0 „abwesend“. Beim Maximalscore von 12 werden Symptome täglich und mit bedeutender Schwere beobachtet. In der Studie wiesen die Patienten einen Score von 7,1 (Dextromethorphan/Chinidin) bzw. 7,0 (Placebo) auf. Die Patienten erhielten nun die Medikation nach folgendem Schema:


Die Patienten, die in den ersten fünf Wochen Placebo erhalten hatten, wurden in Phase 2 der Studie nun erneut randomisiert. Damit erhielten in dieser Phase der Studie weitere 59 Patienten die Kombination Dextromethorphan/Chinidin nach dem gleichen Aufdosierungsschema. In die Wirksamkeitsanalyse wurden jedoch nur die Patienten einbezogen, die in Phase 1 Placebo-Nonresponder waren (insgesamt 89 Patienten). 30 Placebo-Responder der Phase 1 wurden zwar ebenfalls erneut randomisiert, jedoch bei der Analyse nicht berücksichtigt. Dieses sequentielle Studiendesign soll die Auswirkungen des Placebo-Effektes reduzieren und die statistische Power erhöhen. Bei Patienten, die in Phase 1 der Studie Verum erhalten hatten, wurde die Behandlung unverändert fortgeführt. Patienten wurden als Therapie-Responder gewertet, wenn ihr CGI-S-Score (Clinical Global Impression of Severity-Score) höchstens noch 3 (= leicht krank) betrug und der NPI-Score für Agitiertheit/Aggression um mindestens 25 % vom Baseline-Wert abgefallen war.

Die Kombination aus Dextromethorphan und Chinidin reduzierte Agitiertheit und Aggression signifikant besser als Placebo. In Phase 1 fiel der NPI-Subscore von 7,1 auf 3,8, in der Placebo-Gruppe von 7,0 auf 5,3 (p < 0,001). Ein differentielles Therapieansprechen wurde schon nach einer Woche beobachtet. In Phase 2 – nur berücksichtigt wurden jetzt die 89 Placebo-Non-Responder – sank der NPI-Score von 5,8 auf 3,8 in der Verumgruppe und von 6,7 auf 5,8 in der Placebogruppe. Dieser Unterschied war statistisch ebenfalls signifikant (p = 0,02). Auch der Vergleich der Patienten, die die gesamten zehn Wochen nur Verum erhalten hatten, mit jenen, die über zehn Wochen nur Placebo erhalten hatten, was einen traditionellen Vergleich in parallelen Gruppen simuliert, zeigte eine signifikante Überlegenheit der Kombination Dextromethorphan/Chinidin über Placebo (p = 0,003).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Stürze (8,6 % unter Verum vs. 3,9 % unter Placebo), Durchfälle (5,9 % vs. 3,1%), Harnwegsinfekte (5,3 % vs. 3,9 %) und Schwindel (4,6 % vs. 2,4 %). Schwere unerwünschte Wirkungen wurden bei 7,9 % bzw. bei 4,7 % der Patienten beobachtet.

Warum wurde diese auf den ersten Blick zunächst erstaunliche Kombination überhaupt geprüft? Dextromethorphan ist ein nicht-kompetitiver, niedrigaffiner NMDA-Rezeptor-Antagonist. Da man Sigmarezeptoren früher zu den Opiatrezeptoren zählte, stufte man die Substanz wegen seiner agonistischen Wirkung am σ1-Rezeptor früher als Opiat ein, jedoch wurde diese Klassifikation später verlassen. Zudem ist Dextromethorphan ein Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer und ein nikotinischer α3β4-Rezeptor-Antagonist. Dextromethorphan wird schon seit den 50er Jahren als zentral wirksames Antitussivum eingesetzt. Es hat eine Halbwertszeit von nur 1-2 Stunden. Daher wird es als Hustenstiller 3-4 mal täglich in einer Dosierung von bis zu 30 mg eingenommen. Es wird in der Regel gut vertragen. Bei hohen Dosierungen und bei Intoxikationen werden jedoch – wegen seiner NMDA-antagonistischen Wirkungen – dissoziative Zustände, Halluzinationen und Psychosen beobachtet. Diese können ab Einzeldosierungen von 100 mg auftreten. Da Dextromethorphan über CYP2D6 verstoffwechselt wird, kann eine Intoxikation, z. B. bei einem CYP2D6-„Poor Metabolizer“, auch schon bei Standarddosierungen auftreten. Die Kombination wurde nun versucht, weil es aus Fallberichten Hinweise für eine Wirksamkeit bei Agitiertheit gegeben hatte.

Warum wurde Dextromethorphan nun in der fixen Kombination mit Chinidin verabreicht? Chinidin ist eigentlich ein Antiarrhythmikum der Klasse I. Es wird z. B. bei Tachyarrhythmien eingesetzt. Zudem ist es auch ein potenter Inhibitor des CYP2D6, d. h. es vermindert die Elimination von Dextromethorphan ganz erheblich. In der fixen Kombination kann also die Dosis von Dextromethorphan reduziert und das Dosierungsintervall verlängert werden. Dies ist aber auch das Problem: Wird die Kombination bei einem CYP2D6-Poor Metabolizer gegeben, so droht schon bei niedrigsten Dosierungen eine Intoxikation mit dem Risiko schwerer zentralnervöser Nebenwirkungen. Chinidin kann als Antiarrhythmikum der Klasse I zudem zu einer erheblichen Verlängerung der QTc-Zeit führen, weshalb Störungen der kardialen Erregungsleitung die Teilnahme an der im JAMA berichteten Studie ausschlossen. In der Studie hatten 10 % unter Dextromethorphan/Chinidin und 7 % unter Placebo eine Verlängerung der QTc-Zeit um mehr als 30 ms. Keiner der Patienten hatte eine QTc-Zeit über 500 ms. Das geringe Ausmaß insbesondere der kardialen Nebenwirkungen ist sicherlich dem engen Studienmonitoring zu verdanken. Da CYP2D6-Poor Metabolizer häufig sind (5 % der mitteleuropäischen Bevölkerung), ist bei einem breiteren Einsatz der Kombination gerade bei älteren Patienten mit einem hohen Komplikationsrisiko zu rechnen. Auf der Website der European Medicines Agency (EMA) sind detaillierte Angaben zur Vorgehensweise bei der Anwendung von Nuedexta® verfügbar.

Dextromethorphan ist in Deutschland in verschiedenen Präparaten und Darreichungsformen zu einem günstigen Preis verfügbar. Chinidin ist als Monopräparat nicht mehr erhältlich, sondern nur noch als Kombinationspräparat (mit Verapamil als Cordichin®). Nuedexta ist mit ca. 750 € für 60 Tabletten als teuer zu betrachten.

Fazit: Die Kombination aus Dextromethorphan und Chinidin stellt eine interessante Behandlungsoption für Patienten mit BPSD dar. Eine Behandlung wäre jedoch „off label“, zudem verhindert der hohe Preis eine niedrigschwellige Anwendung. Es wäre jedoch theoretisch denkbar, Dextromethorphan mit einem anderen CYP2D6-Inhibitor zu kombinieren. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Kombination von Dextromethorphan mit zahlreichen Substanzen, z. B. SSRI (Paroxetin z. B. ist ein potenter CYP-2D6-Inhibitor), wegen der Gefahr der Auslösung eines Serotoninsyndroms kontraindiziert ist. Vor der unkritischen Anwendung von Dextromethorphan und insbesondere der Kombination ist jedoch wegen der potenziell schwerwiegenden unerwünschten zentralnervösen Wirkungen zu warnen.

Bildquelle: wildpixel / Thinkstockphotos.de

Artikel letztmalig aktualisiert am 07.10.2015.

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Gast
PS: Der für Tod durch Medikamente (siehe mein Post zuvor) ist die Angehörigen die Belastung. Die Unruhe ist eine Erfindung eines menschenverachtenden Denkens und oft eine reine Ausrede, um überhaupt keine Arbeit mehr mit den Leuten zu haben und sie ins Grab zu bringen, so schnell es geht. Man hat als Alter heute in D wohl kein Recht mehr auf Leben und Menschenwürde!
#5 am 21.01.2016 von Gast
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Gast
Unruhe, Agitiertheit bei Alten. Es ist eine ziemliche Frechheit, wie stark Emotionen als krankhaft klassifiziert werden, um Psychopharmaka gegen die angeblich zu unruhigen Alten einzusetzen. Ich habe erlebt, wie jemand, der keine Alzheimer Demenz hatte im Krankenh. ruhiggestellt, nein zugedröhnt wurde, bis die Atmung aussetzte. Er wäre unruhig gewesen. Albern! haben die gar nicht gewusst, dass die Nebenwirkungen tödlich sind, ja hinterher sind sie nie Schuld am Tod, die super kompetenten Ärzte! Für mich ist das eigenmächtige Sterbehilfe. Nun Hustensaft. Es wird den Menschen das Leben abgesprochen und genommen und da wagt man noch unter dem Label "Unruhe" weiter in den Abgründen Frankensteins herumzufischen und diese unsäglichen Medikamente den Leuten meist noch ungefragt zu verabreichen. Hier soll eine menschenverachtende Praxis und Medizin weiter gestützt werden. Ans Bett fesseln, künstliche Ausgänge, Psychopharmaka zur Ruhigstellung, - modernste Folter.
#4 am 21.01.2016 von Gast
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Gast
Opium-Tinktur ist auch eine alkoholische Lösung, ... gegen Durchfall
#3 am 14.10.2015 von Gast
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Gast
Bei Ordensschwestern sehr beliebt: Klosterfrau Melissengeist.
#2 am 14.10.2015 von Gast
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Arzt
Ist zwar auch bei uns seit 2013 nicht offlabel, aber auch hier gibt es bereits Missbrauch mit Sucht und noch mehr Kontrainidikationen bei Kombination mit anderen Wrkstoffen. Zusammen mit dem "harmlosen" Paracetamol hat es schon Todesfälle gegeben. Deshalb schätze ich es auch als Hustensaft nicht besonders.
#1 am 07.10.2015 von Arzt (Gast)
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