Ouabain und endogenes Ouabain - Dr. Jekyll and Mr. Hyde der Herzglykoside?

05.05.2015
Teilen

Die klinischen Erfahrungen mit Ouabain – deutsches Synonym: g-Strophanthin – stützen den experimentellen Befund, dass die aus humanem Plasma isolierten und als „endogenous ouabain like factor“ oder „endogenous ouabain“ bezeichneten Verbindungen nicht mit Ouabain identisch sind.

Die Natriumpumpe ist ein allgegenwärtiges membrangebundenes Enzym. Sie transportiert Natrium-Ionen aus der Zelle und Kalium-Ionen in die Zelle. Sie sichert damit den lebenswichtigen Ionengradienten zwischen dem Inneren von Zellen und der extrazellulären Flüssigkeit. Die für ihre Funktion notwendige Energie wird gewonnen durch Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP) zu Adenosindiphosphat. In hohen Konzentrationen hemmen Digitalisglykoside (Digoxin, Digitoxin) und Strophanthusglykoside (Ouabain, k-Strophanthin) die Natriumpumpe. Vor allem Ouabain wird bei experimentellen Studien zur Funktionsweise der Natriumpumpe gezielt zur Hemmung der Natriumpumpe eingesetzt.

Die Natriumpumpe ist in viele physiologische Vorgänge involviert. In den 1970er Jahren postulierten Wissenschaftler, dass ein endogener Hemmstoff der Natriumpumpe an der Entstehung von Bluthochdruck beteiligt sein könnte. Die Suche nach diesem Hemmstoff – oft bezeichnet als „endogenous digitalis like factor (EDLF), oder auch „endogenous ouabain like factor“ (EOLF) – führte zur Identifizierung einer Vielzahl von endogenen Substanzen, welche die Natriumpumpe hemmen. Vardaman Buckalew hat hierzu einen sehr informativen Übersichtsartikel publiziert [1]. Unter anderen konnte gezeigt werden, dass Plasmaextrakte auch Substanzen enthalten, welche auf Digoxin-Antikörper reagieren. Dieser Befund wurde als Hinweis interpretiert, dass diese endogenen Substanzen strukturelle Ähnlichkeiten zu Digoxin aufweisen könnten.

1991 berichtete eine Arbeitsgruppe der University of Maryland gemeinsam mit Wissenschaftlern der Upjohn Laboratories in Kalamazoo, Michigan, aus menschlichem Plasma Ouabain isoliert zu haben [2]. Zahlreiche Forschungsgruppen haben in der Folgezeit Plasmaspiegel von endogenem Ouabain unter Verwendung von Immunoassays bestimmt. Erhöhte Werte von endogenem Ouabain wurden in Verbindung gebracht mit einer Vielzahl von Erkrankungen, u. a. Herzinsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, essentieller Hypertonie, Präeklampsie, Nierenschädigung nach Herzchirurgie und polyzystischer Nierenerkrankung. Ein Schwerpunkt dieser Arbeiten war die Wirkung von Ouabain auf den Blutdruck. In einigen Untersuchungen konnte an Ratten gezeigt werden, dass mehrwöchige Verabreichung von Ouabain den Blutdruck erhöht. In anderen Untersuchungen konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden. Dennoch setzte sich in der Wissenschaft die These durch, dass ein erhöhter Ouabain-Spiegel Hypertonie verursacht. Unter dieser Prämisse entwickelte das italienische Pharmaunternehmen Sigma-Tau einen Ouabain-Antagonisten, welcher in Ratten Blutdruck senkende Effekte zeigte, in der klinischen Prüfung am Menschen in einer breit angelegten Phase II Studie sich aber als wirkungslos erwies [3].

In der Euphorie über die vielfältigen neuen Ergebnisse zu „endogenous ouabain“ fanden Berichte von einigen Arbeitsgruppen, dass sich mit Hilfe chromatographischer Methoden kein endogenes Ouabain im Humanplasma nachweisen ließ zunächst keine Beachtung. Aktuelle Arbeiten belegen substantielle Zweifel an der Existenz von endogenem Ouabain. Eine Münchener Arbeitsgruppe konnte mit hoch sensiblen chromatographischen und spektroskopischen Methoden kein endogenes Ouabain in Humanplasma nachweisen [4]. Wissenschaftler der University of Otago-Christchurch, Neuseeland, belegen detailliert, dass die mit Immunoassays nachgewiesenen Verbindungen im Humanplasma nicht mit Ouabain identisch sind [5].

Es ist bemerkenswert, dass in nahezu allen Arbeiten zu endogenem Ouabain kein Bezug genommen wird auf die langjährige Verwendung des g-Strophanthin in der Therapie von Herzerkrankungen. Dieser Teil der Geschichte des Ouabain ist in der Wissenschaft heute nach wie vor nahezu unbekannt. Vor diesem Hintergrund habe ich einen Artikel mit dem Titel „Ouabain and endogenous ouabain - Dr. Jekyll and Mr. Hyde of cardiac glycosides?“ im British Journal of Medicine & Medical Research publiziert, in welchem ich die in der klinischen Praxis beobachteten kardio-protektiven und Blutdruck-senkenden Eigenschaften des Ouabain beschreibe [6]. Die klinische Praxis mit Ouabain stützt den Befund, dass die als „endogenous ouabain like factor“ oder „endogenous ouabain“ bezeichneten Verbindungen nicht mit Ouabain identisch sind.

Zahlreiche experimentelle Befunde zum Wirkungsmechanismus von Ouabain erklären die klinischen Erfahrungen. Ouabain moduliert das autonome Nervensystem. Es dominieren ausgeprägte vagomimetische Wirkungen. Besonders deutlich ausgeprägt sind diese Effekte am Stoffwechsel des Herzens zu beobachten. Im Gegensatz zu Digitalisglykosiden verfügt Ouabain über einen nur schwach ausgeprägten positiv inotropen Effekt. Ähnlich wie die ischämische Präkonditionierung aktiviert Ouabain über Wechselwirkungen mit der Natriumpumpe Signalkaskaden, welche das Herz vor Ischämie schützen. Diese auch in der klinischen Praxis beobachtete Schutzwirkung widerlegt die Hypothese, dass endogenes Ouabain Herzinsuffizienz verursacht.

Bei Herzinsuffizienz wird eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems beobachtet, gekennzeichnet durch übermäßige sympathische Aktivierung und Hemmung des Parasympathikus. Beta-adrenerge Blockade mit Betablocker und ACE-Hemmer wird in der Therapie erfolgreich eingesetzt, um den hyperadrenergen Antrieb zu verringern. Die Hemmung des Sympathikus erfasst jedoch nur die eine Hälfte des autonomen Ungleichgewichts. Ouabain mit seinen ausgeprägten vagomimetischen und sympatholytischen Eigenschaften wirkt modulierend auf beide Äste des autonomen Nervensystems.

Literatur

[1] Buckalew VM, Endogenous digitalis-like factors: An overview of the history. Front. Endocrinol., 2015 Apr 13;6:49. doi: 10.3389/fendo.2015.00049

[2] Hamlyn JM, Blaustein MP, Bova S, DuCharme DW, Harris DW, Mandel F, Mathews WR, Ludens JH. Identification and characterization of a ouabain-like compound from human plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:6259–6263.

[3] Staessen JA, Thijs L, Stolarz-Skrzypek K, et al. Main results of the ouabain and adducin for Specific Intervention on Sodium in Hypertension Trial (OASIS-HT): a randomized placebo-controlled phase-2 dose-finding study of rostafuroxin. Trials. 2011;12:13.

[4] Baecher S, Kroiss M, Fassnacht M, Vogeser M. No endogenous ouabain is detectable in human plasma by ultra-sensitive UPLC-MS/MS. Clin Chim Acta. 2014;431:87–92.

[5] Lewis LK, Yandle TG, Hilton PJ, Jensen BP, Begg EJ, and Nicholls MG. Endogenous Ouabain Is Not Ouabain. Hypertension. 2014 Oct;64(4):680-3

[6] Fürstenwerth H, Ouabain and endogenous ouabain - Dr. Jekyll and Mr. Hyde of cardiac glycosides? British Journal of Medicine and Medical Research, 2015; Vol.: 8, Issue: 5, on-line first

 

Artikel letztmalig aktualisiert am 15.05.2015.

10 Wertungen (5 ø)
1268 Aufrufe
Die maximale Zeichenanzahl für einen Kommentar beträgt 1000 Zeichen.
Die maximale Zeichenanzahl für ein Pseudonym beträgt 30 Zeichen.
Bitte füllen Sie das Kommentarfeld aus.
Bitte einen gültigen Kommentar eingeben!
Hier klicken und Medizin-Blogger werden!
Das Digitalisglykosid Digoxin wird seit mehr als 200 Jahren in der Behandlung von Herzschwäche eingesetzt. Trotz mehr...
Chronisches Nierenversagen ist ein über einen langen Zeitraum voranschreitender Verlust der Nierenfunktion. Dieser mehr...
Hohe Cholesterinspiegel gelten in der Kardiologie als Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen. Angestrebt mehr...

Disclaimer

PR-Blogs innerhalb von DocCheck sind gesponsorte Blogs, die von kommerziellen Anbietern zusätzlich zu den regulären Userblogs bei DocCheck eingestellt werden. Sie können werbliche Aussagen enthalten. DocCheck ist nicht verantwortlich für diese Inhalte.

Copyright © 2017 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: