Ouabain schützt das Herz durch Aktivierung körpereigener Schutzmechanismen

12.08.2014
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Die ischämische Präkonditionierung ist ein universeller körpereigener Schutzmechanismus, welcher nahezu alle inneren Organe vor Schädigungen durch Ischämie schützt. Ouabain entfaltet seine kardioprotektiven Effekte durch Aktivierung von Signalkaskaden, welche auch durch die ischämische Präkonditionierung aktiviert werden.

Komplexe Lebensformen wie Säugetiere können nur überleben, weil sie über ausgeklügelte molekulare Abwehr- und Reparatur-Systeme verfügen, mit denen sie ihren Organismus schützen. Diese körpereigenen Schutzmechanismen auch zur Vorbeugung und zur Behandlung von Krankheiten einzusetzen ist ein vielversprechender aktueller Therapie-Ansatz in der Medizin. Der derzeit wohl am intensivsten beforschte körpereigene Schutzmechanismus ist die ischämische Präkonditionierung. Diese fußt auf der Beobachtung, dass wiederholtes Unterbinden von Blutzufuhr zu einem Organ, jeweils gefolgt von Phasen der Wiederdurchblutung, vor Schädigungen des Organs durch lang anhaltende Mangeldurchblutung (Ischämie) schützt. Herz, Niere, Leber, Gehirn und  nahezu alle inneren Organe [1] können durch ischämische Präkonditionierung vor Schädigungen durch Ischämie geschützt werden.

Die der ischämischen Konditionierung zugrunde liegenden Schutzmechanismen werden auch durch wiederholte Unterbrechung der Blutzufuhr mittels einer Blutdruckmanschette in den Armen aktiviert (Fern-Präkonditionierung, remote preconditioning). Die Fern-Präkonditionierung [2] durch Ischämie im Arm setzt eine oder mehrere im Blut zirkulierende Substanzen frei, welche den Multiorganschutz bewirken. So ist es möglich, die Schutzwirkung durch Blutübertragung von einem präkonditionierten Donor auf einen nicht konditionierten Empfänger zu übertragen. Die Struktur der Wirksubstanz(en) ist noch nicht bekannt. Es handelt sich wahrscheinlich um niedermolekulare, hydrophobe Verbindungen. Alternativ wird eine Beteiligung von Nervenbahnen an der Reizübermittlung des Schutzeffektes diskutiert [3]. Ermutigende experimentelle und klinische Ergebnisse werden aktuell berichtet in der Behandlung von Herzkrankheiten [4-6], Schlaganfall [7,8] und Parkinson’scher Krankheit [9]. Es wird in vielen Laboratorien intensiv daran gearbeitet, niedermolekulare Wirkstoffe zu finden, mit denen eine schützende Präkonditionierung induziert werden kann (pharmakologische Präkonditionierung).

Die Entdeckung des Schutzeffektes durch ischämische Präkonditionierung wird Murry, Jennings und Reimer zugeschrieben, welche 1986 den Schutz durch Präkonditionierung in Experimenten mit Hundeherzen gezeigt haben. Doch bereits 1949 hat der Physiologe Hermann Rein ebenfalls an Hunden gezeigt, dass zeitweilige Ischämie und auch Hypoxie kardioprotektive Effekte auslösen [10-12]. Er hat gezeigt, dass Ischämie ebenso wie Hypoxie in der Milz offenbar einen Wirkstoff frei setzt, welcher unter Erhalt der Schutzwirkung mit dem Blut von einem Donor-Tier auf ein Empfänger-Tier übertragen werden kann. In der Zeit von Rein’s Experimenten war Strophanthin in Deutschland das Standard-Medikament zur Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten. Deshalb verwundert es nicht, dass Rein die Wirkung des durch Ischämie freigesetzten Wirkstoffs, welchen er als „Hypoxie-Lienin“ bezeichnete, mit der von Strophanthin verglich. Rein beobachtete eine weitgehend übereinstimmende Wirkung. Im Gegensatz zu Hypoxie-Lienin verfügt das Strophanthin aber über eine länger anhaltende Wirkung. Rein schreibt, dass nach Strophanthin Gabe „das Tier einfach für Stunden resistent gegen O2-Mangel geworden ist“. Diese Beobachtung im Tierexperiment stimmt überein mit der klinischen Erfahrung beim Einsatz von Strophanthin am Menschen. Edens, Universität Düsseldorf, hatte bereits in den 1930er Jahren gezeigt, dass Strophanthin vor allem zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herzens wie Angina Pectoris hervorragend geeignet ist. Aktuelle in-vitro und in-vivo Arbeiten mit Ouabain (deutsches Synonym: g-Strophanthin) bestätigen die Jahrzehnte langen positiven klinischen Erfahrungen mit Strophanthin. Ouabain zeigt in sub-inotropischen Konzentrationen kardioprotektive Wirkungen an Ratten- und Kaninchen-Herzen [13,14].

Die der ischämischen Präkonditionierung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind Gegenstand aktueller Forschungen. Es gibt Hinweise darauf, dass die bei Ischämie im Organismus freigesetzten Substanzen die Aktivität der Natriumpumpe beeinflussen [15]. Gesichert ist die Beteiligung von verschiedenen Signalkaskaden, welche auch durch Wechselwirkung von Ouabain mit der Natriumpumpe ausgelöst werden [16,17]. Hierzu zählen insbesondere die durch Proteinkinase C und MAP-Kinase induzierten Signalkaskaden sowie die Glykogen Synthase. Deren Funktionen sind es, die Kalziumkanäle der Zellmembran, der Mitochondrien und der Poren des mitochondrialen Permeabilitätsübergangs zu öffnen [18]. Hieraus resultiert eine bessere Erhaltung der Energiereserven. Es gilt heute als gesichert, dass Ouabain seine kardioprotektiven Effekte durch Aktivierung dieser Ouabain-Na/K-ATPase-Signalosome entfaltet, welche unabhängig sind von der Ionen-Pumpfunktion der Natriumpumpe. Die durch ischämische Präkonditionierung ebenso wie durch Ouabain induzierten Signalkaskaden führen zum Schutz nahezu aller inneren Organe. Damit wird auch der „extrakardiale“ protektive Effekt von Ouabain bei Schlaganfall und Nierenentwicklung verständlich. Die Wirkung der Signalosome auf die für die Energiebereitstellung wichtigen Mitochondrien bestätigt und erklärt zudem die klinischen Erfahrung mit Strophanthin, bei der eine positive Wirkung auf den Energiehaushalt des Herzens beobachtet worden war. Während Digoxin wegen seiner starken, den Energieverbrauch steigernden Inotropie bekannt war als „Peitsche für das hungernde Pferd“ wurde Strophanthin von den Klinikern charakterisiert als „Hafer für das hungernde Herz“.

Die übereinstimmenden Effekte von Ouabain und ischämischer Präkonditionierung machen Ouabain zum idealen Wirkstoff für die pharmakologische Präkonditionierung. Sicherheit, Verträglichkeit und Wirkung des g-Strophanthin sind durch Jahrzehnte lange klinische Verwendung bereits nachgewiesen worden.

 

Literatur

[1] Candilio L, Malik A, Hausenloy DJ. Protection of organs other than the heart by remote ischemic conditioning. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2013;14:193 – 205.

]2] Kharbanda RK1, Nielsen TT, Redington AN, Translation of remote ischaemic preconditioning into clinical practice. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1557-65. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61421-5.

[3] Mastitskaya S, Marina N, Gourine A, Gilbey MP, Spyer KM, Teschemacher AG, Kasparov S, Trapp S, Ackland GL, Gourine AV. Cardioprotection evoked by remote ischaemic preconditioning is critically dependent on the activity of vagal pre-ganglionic neurones. Cardiovasc Res 2012;95:487 – 494.

[4] Sloth AD, Schmidt MR, Munk K, Kharbanda RK, Redington AN, Schmidt M, Pedersen L, Sørensen HT, Bøtker HE; CONDI Investigators. Improved long-term clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing remote ischaemic conditioning as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014 Jan;35(3):168-75. doi: 10.1093/eurheartj/eht369. Epub 2013 Sep 12.

[5] Bell RM, White SK, Yellon DM. Remote ischaemic conditioning: building evidence of efficacy. Eur Heart J. 2014 Jan;35(3):138-40. doi: 10.1093/eurheartj/eht478.

[6] Thielmann M, Kottenberg E, Kleinbongard P, Wendt D, Gedik N, Pasa S, Price V, Tsagakis K, Neuhäuser M, Peters J, Jakob H, Heusch G. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):597-604. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61450-6.

[7] Stevens SL, Vartanian KB, Stenzel-Poore MP. Reprogramming the response to stroke by preconditioning. Stroke. 2014 Aug;45(8):2527-31. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.002879.

[8] Jiang T1, Yu JT, Zhu XC, Zhang QQ, Tan MS, Cao L, Wang HF, Shi JQ, Gao L, Qin H, Zhang YD, Tan L. Ischemic Preconditioning Provides Neuroprotection by Induction of AMP-Activated Protein Kinase-Dependent Autophagy in a Rat Model of Ischemic Stroke. Mol Neurobiol. 2014 May 10. [Epub ahead of print]

[9] Golpich M, Rahmani B, Mohamed Ibrahim N, Dargahi L, Mohamed Z, Raymond AA, Ahmadiani A. Preconditioning as a Potential Strategy for the Prevention of Parkinson's Disease. Mol Neurobiol. 2014 Apr 3. [Epub ahead of print]

[10] Rein H. Über ein Regulationssystem Milz-Leber für den oxidativen Stoffwechsel der Körpergewebe und besonders des Herzens, Teil 1. Naturwissenschaften. 1949;36:233–239.

[11] Rein H. Über ein Regulationssystem Milz-Leber für den oxidativen Stoffwechsel der Körpergewebe und besonders des Herzens, Teil 2. Naturwissenschaften. 1949;36:260–268.

[12] Rein H. Die Beeinflussung von Coronar-oder Hypoxie- bedingten Myokard-Insuffizienzen durch Milz und Leber. Pflugers Arch. 1951;253:435–458.

[13] Pierre SV, Yang C, Yuan Z, et al. Ouabain triggers preconditioning through activation of the Na+, K+-ATPase signaling cascade in rat hearts. Cardiovasc Res. 2007;73:488–496.

[14]  Morgan EE, Li Z, Stebal C, et al. Preconditioning by subinotropic doses of ouabain in the Langendorff perfused rabbit heart. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;55:234–239.

[15] Fuller W, Parmar V, Eaton P, Bell JR, Shattock MJ. Cardiac ischemia causes inhibition of the Na/K ATPase by a labile cytosolic compound whose production is linked to oxidant stress. Cardiovasc Res. 2003 Mar 15;57(4):1044-51.

[16] Fuerstenwerth H, Ouabain-The Key to Cardioprotection? Am J Ther. 2014 September/October;21(5):395-402.

[17] Belliard A, Sottejeau Y, Duan Q, Karabin JL, Pierre SV. Modulation of cardiac Na+,K+-ATPase cell surface abundance by simulated ischemia-reperfusion and ouabain preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Jan 1;304(1):H94-103. doi: 10.1152/ajpheart.00374.2012.

[18] Silachev DN, Plotnikov EY, Pevzner IB, Zorova LD, Babenko VA, Zorov SD, Popkov VA, Jankauskas SS, Zinchenko VP, Sukhikh GT, Zorov DB. The Mitochondrion as a Key Regulator of Ischaemic Tolerance and Injury. Heart Lung Circ. 2014 Jun 24. pii: S1443-9506(14)00518-6. doi: 10.1016/j.hlc.2014.05.022.

Artikel letztmalig aktualisiert am 12.09.2014.

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Medizin, Pharmazie
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Ich kann dies aus eigener Betroffenheit und Erfahrung nur bestätigen. Bin sehr gespannt, was die Pharmaindustrie hier künftig daraus macht.
#1 am 12.09.2014 von Dipl.-Päd. Karl-Heinz Krieger (Psychologe)
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