Ouabain schützt Niere vor Fehlentwicklungen durch Mangelernährung

06.08.2014
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Ouabain verhindert im Rattenmodell in-vivo durch Mangelernährung bedingte Fehlentwicklungen embryonaler Nieren. Es ist der bisher einzige Wirkstoff, welcher die Schädigungen durch Unterernährung mindert.

Chronische Unterernährung mit starker Einschränkung von Proteinzufuhr ist insbesondere in Entwicklungsländern ein gravierendes sozio-ökonomisches Problem. Mehrere wissenschaftliche Studien haben einen starken Einfluss von verminderter Proteinzufuhr und anderer Ernährungsdefizite auf die Entwicklung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen aufgezeigt. Besonders für Embryos und junge Menschen sind die Folgen der Mangelernährung dramatisch. Bluthochdruck, Herzkrankheiten und Nierenerkrankungen zählen zu den häufigsten durch Unterernährung mit-bedingten Folgeerscheinungen. Weltweit sind über eine Milliarde Menschen hiervon betroffen. Es wird vermutet, dass Angiotensin II Signalwege im Herzen und der Niere durch chronischen Protein-, Mineral- und Vitamin-Mangel beeinträchtigt werden.

Eine Gruppe brasilianischer Wissenschaftler der Federal University of Rio de Janeiro hat in einer aktuellen Studie [1] an Ratten die Rolle von zellulären Transport- und Signalsystemen bei der Entwicklung von durch Mangelernährung bedingten Herz- und Nierenerkrankungen untersucht. Gefüttert wurden die Ratten mit einer Diät, wie sie für Menschen im Nordosten Brasiliens charakteristisch ist. Es wurde gefunden, dass durch Proteinkinasen induzierte Signalwege durch Mangelernährung stark beeinträchtigt werden, insbesondere die der Proteinkinasen A und C. Beteiligt sind auch Angiotensin-Rezeptoren und eine Aktivierung der MAPK/ERK1/2 Signalkaskade. Die MAPK/ERK1/2 Signalwege scheinen für die Regulierung der physiologischen und pathologischen Ereignisse von entscheidender Bedeutung zu sein.

Durch Mangelernährung bedingte Erkrankungen sind nicht nur in Entwicklungsländern ein Problem. Umfangreiche Datenerhebungen zu allen Geburten in Norwegen zwischen 1967 und 2004 zeigten, dass ein niedriges Geburtsgewicht mit einem um 70% erhöhten Risiko für Nierenversagen verbunden ist. Studien an Autopsiematerial haben bestätigt, dass bei Menschen ein niedriges Geburtsgewicht ein Kennzeichen fetaler Wachstumsrestriktion ist. Niedrige Kalorienzufuhr bei Schwangeren führt ebenso wie eine Plazentainsuffizienz zu einem irreversiblen Verlust von Funktionseinheiten der Niere, den Nephronen. Der Verlust von Nephronen ist ein Hauptrisikofaktor für chronische Nierenerkrankungen und Bluthochdruck.

Herz-Kreislauf-und Nierenerkrankungen sind durch hormonelle Mechanismen miteinander verflochten. Chronische Nierenerkrankungen gehen einher mit einem erhöhten Risiko für Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Chronische Nierenerkrankungen sind eine große sozio-ökonomische Belastung in Industrie-und Entwicklungsländern. So gibt es mehr als 20 Millionen Amerikaner, welche Anzeichen für chronische Nierenerkrankung haben und in Gefahr sind, an Nierenversagen zu sterben. Die jährlichen Kosten für die Behandlung von Nierenerkrankung in den Vereinigten Staaten betragen mehr als ein Viertel der Medicare-Ausgaben. Doch trotz überwältigender Beweise, dass fötale Mangelernährung die Nierenentwicklung gefährdet und zu einem irreversiblen Verlust von Nephronen und einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen und Bluthochdruck im späteren Leben führt, gibt es bislang noch kein Medikament, welches die Auswirkungen von Unterernährung auf die fötale Nephron Bildung lindert.

Eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Anita Aperia am renommierten Karolinska Institut in Stockholm hat nun im Rattenmodell in-vivo den Nachweis erbracht, dass Ouabain (deutsches Synonym: g-Strophanthin) durch Mangelernährung bedingte Fehlentwicklungen der embryonalen Niere verhindert [2]. Schwangeren Ratten wurden einer Low-Protein-Diät ausgesetzt und mit niedrig dosiertem Ouabain (Serumkonzentration von 1 ng/ml) behandelt. In Ouabain-exponierten Tieren wurden im Gegensatz zu unbehandelten Vergleichstieren keine nachteiligen Auswirkungen der Mangelernährung beobachtet.

Mechanistische Untersuchungen zeigten, dass die schützende Wirkung des Ouabain durch eine Aktivierung des Na, K-ATPase-IP3R Signalosom ausgelöst wird [3]. Wenn Ouabain in niedrig-nanomolaren in Konzentrationen, welche die Ionen-Pumpenfunktion nicht beeinflussen, auf die Natriumpumpe einwirkt, wird der Inositol 1,4,5-trisphosphate Rezeptor (IP3R) via Protein–Protein Interaktion aktiviert. Hierdurch werden oszillierende intrazelluläre Calcium-Ionen-Konzentrationen erzeugt, welche den pleiotropen Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-kB) aktivieren. Diese calciumabhängige NF-kB-Aktivierung führt zu Schutz vor Apoptose und erhöht die Zellproliferation.

Es ist bekannt, dass auch die MAPK/ERK1/2 Signalkaskade, welche in der durch Mangelernährung bedingten Entwicklung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen eine Rolle spielt, durch Interaktion von Ouabain mit der Natriumpumpe beeinflusst werden kann. Auch diese hier aufgezeigten Beispiele belegen den enormen Erkenntnisgewinn, den die Forschung zu den Na/K-ATPase-Signalosomen in den letzten Jahren hervorgebracht hat. Gleichzeitig wird das nicht ausgeschöpfte therapeutische Potential des g-Strophanthin verdeutlicht.

 

Literatur

[1] Silva PA, Monnerat-Cahli G, Pereira-Acácio A, Luzardo R, Sampaio LS, Luna-Leite MA, Lara LS, Einicker-Lamas M, Panizzutti R, Madeira C, Vieira-Filho LD, Castro-Chaves C, Ribeiro VS, Paixão AD, Medei E, Vieyra A. Mechanisms Involving Ang II and MAPK/ERK1/2 Signaling Pathways Underlie Cardiac and Renal Alterations during Chronic Undernutrition. PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e100410. doi: 10.1371/journal.pone.0100410. eCollection 2014.

[2] Li J, Khodus GR, Kruusmagi M, Kamali-Zare P, Liu XL, Eklof AC, Zelenin S, Brismar H, Aperia A (2010) Ouabain protects against adverse developmental programming of the kidney. Nat Commun. 2010 Jul 27;1:42. doi: 10.1038/ncomms1043

[3] Khodus GR, Kruusmägi M, Li J, Liu XL, Aperia A. Calcium signaling triggered by ouabain protects the embryonic kidney from adverse developmental programming.Pediatr Nephrol. 2011 Sep;26(9):1479-82. DOI: 10.1007/s00467-011-1816-y

Artikel letztmalig aktualisiert am 07.08.2014.

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