Ist g-Strophanthin (k)ein endogenes Hormon?

31.07.2014
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Die Entdeckung, dass das Strophanthus Glykosid g-Strophanthin ein körpereigenes Hormon sein könnte, hat zu grundsätzlich neuen Erkenntnissen über diesen alt bekannten Wirkstoff geführt. Aktuelle Arbeiten belegen nun ernsthafte Zweifel an der Existenz von endogenem Strophanthin.

G-Strophanthin – in der englischsprachigen Literatur als Ouabain bezeichnet – ist 1991 von einer Arbeitsgruppe der University of Maryland und Wissenschaftlern der Upjohn Laboratories in Kalamazoo, Michigan, aus menschlichem Plasma isoliert worden [1]. Damit schien die Jahrzehnte lange Suche nach einem endogenen Inhibitor der ubiquitären Na/K-Pumpe zu einem erfolgreichen Abschluss gekommen zu sein. Die renommierte Fachzeitschrift Lancet widmete diesem Durchbruch ein Editorial mit dem Titel “Welcome to Ouabain – a New Steroid Hormone.” [2] Aufbauend auf dieser Entdeckung entwickelte die Firma Du Pont-New England Nuclear einen kommerziellen Immunoassay. Zahlreiche Forschungsgruppen bestimmten in der Folgezeit mit Hilfe dieser Nachweismethode Ouabain Plasmaspiegel. Die Konzentrationen variierten von „nicht nachweisbar“ über 2,5 ± 0,5 nmol/L bis zu 176 ± 68 nmol/L. Erhöhte Ouabain Werte wurden in Verbindung gebracht mit einer Vielzahl von Erkrankungen, u. a. Herzinsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, essentieller Hypertonie, Präeklampsie, Nierenschädigung nach Herzchirurgie und polyzystischer Nierenerkrankung. Die Arbeitsgruppe der Universität von Maryland konzentrierte sich in Kooperation mit dem italienischen Pharmaunternehmen Sigma-Tau gezielt auf die Korrelation von Ouabain Serumkonzentrationen mit Bluthochdruck. Es wurde postuliert, dass ein erhöhter Ouabain-Spiegel Hypertonie verursacht. Unter dieser Prämisse entwickelte Sigma-Tau einen Ouabain-Antagonisten, welcher in Ratten Blutdruck senkende Effekte zeigte, in der klinischen Prüfung am Menschen in einer breit angelegten Phase II Studie sich aber nicht von Placebo unterscheiden konnte [3].

Die Entdeckung, dass Ouabain ein endogenes Hormon sein könnte, erneuerte das wissenschaftliche Interesse an diesem Molekül als ein potentiell wichtiges Hormon in der normalen Physiologie und bei Krankheiten. Bis dahin war Ouabain als bekannter Inhibitor der Na/K-Pumpe vor allem eingesetzt worden, um die Wirkungsweise dieses Enzyms zu untersuchen. Intensive Forschungen über mögliche Wirkungsmechanismen des Ouabain führten zu einer Flut von neuen Erkenntnissen. Es gilt heute als gesichert, dass Ouabain in geringen Konzentrationen über die Na/K-Pumpe Signalkaskaden induziert, welche eine Vielzahl von Zellfunktionen regulieren, einschließlich Zellproliferation, Hypertrophie, Apoptose, Metabolismus und Mobilität der Zellen. Diese Effekte sind unabhängig von der Ionen-Pumpfumktion der Na/K-Pumpe [4].

In der Euphorie über die vielfältigen neuen Ergebnisse fanden Berichte von einigen Arbeitsgruppen, dass sich mit Hilfe chromatographischer Methoden kein endogenes Ouabain im Humanplasma nachweisen ließ, zunächst keine Beachtung. Zwei aktuelle Arbeiten belegen nun aber substantielle Zweifel an der Existenz von endogenem Ouabain. Eine Münchener Arbeitsgruppe konnte mit hoch sensiblen chromatographischen und spektroskopischen Methoden kein endogenes Ouabain in Humanplasma nachweisen [5]. Wissenschaftler der University of Otago-Christchurch, Neuseeland, belegen detailliert, dass die mit Immunoassays nachgewiesenen Verbindungen im Humanplasma nicht mit Ouabain identisch sind [6]. Diese aktuellen Ergebnisse ändern nichts an den vielfältigen neuen Erkenntnissen, welche die Arbeiten zu endogenem Ouabain hervorgebracht haben und welche zu einer Neubewertung dieses Wirkstoffs führen können.

Es ist bemerkenswert, dass in nahezu allen diesen aktuellen Arbeiten zu endogenem Ouabain kein Bezug genommen wird auf die langjährige Verwendung des g-Strophanthin in der Therapie von Herzerkrankungen. Dieser Teil der Geschichte des Ouabain ist in der Wissenschaft heute nahezu unbekannt.

 

Literatur

[1] Hamlyn JM, Blaustein MP, Bova S, DuCharme DW, Harris DW, Mandel F, Mathews WR, Ludens JH. Identification and characterization of a ouabain-like compound from human plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:6259–6263.

[2] Editorial. Welcome to ouabain – a new steroid hormone. Lancet. 1991;338:543–544.

[3] Staessen JA, Thijs L, Stolarz-Skrzypek K, et al. Main results of the ouabain and adducin for Specific Intervention on Sodium in Hypertension Trial (OASIS-HT): a randomized placebo-controlled phase-2 dose-finding study of rostafuroxin. Trials. 2011;12:13.

[4] Silva E, Soares-da-Silva P. New Insights into the Regulation of Na(+),K(+)-ATPase by Ouabain. Int Rev Cell Mol Biol. 2012;294:99-132

[5] Baecher S, Kroiss M, Fassnacht M, Vogeser M. No endogenous ouabain is detectable in human plasma by ultra-sensitive UPLC-MS/MS. Clin Chim Acta. 2014;431:87–92.

[6] Lewis LK, Yandle TG, Hilton PJ, Jensen BP, Begg EJ, and Nicholls MG. Endogenous Ouabain Is Not Ouabain. Hypertension. 2014 Oct;64(4):680-3

Artikel letztmalig aktualisiert am 10.10.2014.

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Medizin, Pharmazie
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