Einmal Tumor suess-sauer - Metformin zur Tumorbehandlung?

28.11.2013
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Krebszellen weisen eine atypisch hohe Abhaengigkeit von Glucose auf - dies geht soweit, dass sie sich im Falle eines Mangels manchmal sogar selbst umbringen (Glucose-Deprivation induzierte Apoptose).

In meinem ersten Beitrag moechte heute einmal in aller Bescheidenheit versuchen, soweit moeglich lose zusammenzutragen, inwieweit sich der Glucose-Metabolismus auf die Karzinogese auszuwirken scheint, bzw. welches die moeglichen Angriffspunkte fuer zukuenftige Therapien sein koennten. Natuerlich erhebe ich keinen Anspruch auf Vollstaendigkeit. 1924 stellte Otto Warburg in seinen Untersuchungen fest, dass Tumorzellen einen signifikant erniedrigten PH Wert aufweisen , resultierend aus einem erhoehten Laktatgehalt. Dieses fuehrte er damals auf eine Fehlfunktion der Mitochondrien und einen damit einhergehenden Shift zur anaeroben Glycolyse zurueck. Wir wissen heute, dass Tumorzellen durchaus weiterhin auch aeroben Metabolismus haben. Dennoch ist ihr Glucosebedarf und ihre Fermentationsaktivitaet stark erhoeht. Dies machen wir uns ja auch im PET-Scan zunutze. Zahlreiche Beobachtungen deuten seit geraumer Zeit darauf hin, dass Tumorzellen nicht allein auf Grund ihres enormen Energiebedarfs fuer Wachstum und Teilung sehr sensibel gegenueber Glucose-Deprivation sind, da Glucose nicht nur zur Herstellung von ATP, sondern auch fuer die Proliferation selbst zwingend erforderlich ist. So werden unter anderem Nucleotide ebenso wie zahleiche nicht-essentielle Aminosaeuren und Lipide fuer die Zellmembran aus Glucose hergestellt. Nicht zu vergessen die Glycosilierung als co- und post-translationale Modifikation. Ebenso scheint ein hoher sich Laktat-Spiegel progressiv auf das Wachstum von Tumorzellen auszuwirken; Die Erklaerung hierfuer steht noch aus. Jede Zelle muss zur Teilung diverse Checkpoints zwischen G1/S-Phase und zwischen G2/M-Phase durchlaufen. Sinkt der ATP-Spiegel, wird AMPK aktiviert, welches zur Aktivierung von p53 fuehrt. Dieses inhibiert nun mTOR und die Zelle kann die notwendigen Schritte zur Teilung nicht einleiten. Eine aehnliche Hemmung des mTOR-Pathways kann vermittels einem zu niedrigen Aminosaeuren-Spiegel erfolgen. MTOR (Mammalian Target of Rapamycin) ist eine Serin-Threonin-Protein-Kinase, deren Vorhandensein unter anderem das Zellwachstum, die Proliferation, die Transkription, Autophagie und praktisch das Ueberleben der Zelle reguliert. Damit steht mTOR als Major-Regulator am Beginn der Signaltransduktionskaskade. Die Inhibition von mTOR zB. bei ATP-Mangel vermittels AMPK koordiniert ueber den PI3K-Akt Pfad somit die Entwicklung der Zelle. Die immunsupressive Wirkung von Rapamycin erklaert sich durch die mTOR-Hemmung. Nun scheinen Tumorzellen in toto sehr anfaellig gegenueber Stoerungen des Metabolismus zu sein, was unter anderem auf den bei zunehmender Aneuploidie erhoehten Turnover von Proteinen (ER-Stress) zurueckzufuehren ist. Die Zelle ist somit weniger stress-resistent und in gewissen Umfang metabolisch instabil. Das Interessante ist nun, dass Tumorzellen in vitro (HeLa-Zellen) bei Glucosemangel nicht einfach nekrotisieren, sondern aktiv die Apoptose ueber den extrinsischen Pfad (Caspase-8) auf atypische, bisher nicht ganz verstandene, Weise einleiten. Im Gegensatz wiederrum konnte beim alveolaeren Rhabdomyosarkom 2-Deoxyglucose als Blocker fuer die Glycolyse (cave: Deprivation und Blockade verhalten sich unterschiedlich!) sogar die Differenzierung der Zellen triggern. 2DG inhibiert die Glycosilierung und kann ueber den mitochondrialen Pfad via Noxa/Mcl-1 Achse ebenfalls die Apoptose induzieren. (Quelle: Cristina Muñoz Pinedo, Institut d'Investigació Biomêdica de Bellvitge). Einen weiteren Baustein im Bezug auf den Zell-Metabolismus stellen Insulin und IGF-1 dar. Beide stehen in enger Beziehung zur anabolen Zellaktivitaet und somit auch zum Glucose-Metabolismus; So konnte etwa gezeigt werden, dass IGF-1 anti-apoptotisch wirkt. Hier sei unter anderem an die hervorragenden Arbeiten von Cynthia Kenyon (UCSF) verwiesen, die am Modellorganismus von C. Elegans nachweisen konnte, dass eine Mutation des DAF-2 Genes, welches fuer den IGF-1 Rezeptor codiert, die Lebensspanne des Wurms verdoppelt. Auch wenn sich diese Ergebnisse nicht 1:1 auf Saeugetiere uebertragen lassen, ist der IGF-1/Insulin-Signalweg ueber saemtliche Organismen hochgradig konserviert und scheint dem 'Anti-Aging-Effekt' von kalorienreduzierter Ernaehrung beizutragen. Dazu passen auch die Beobachtungen an Patienten mit Laron-Syndrom, einer autosomal-rezessiv vererbten Form des Kleinwuchses. Durch einen Defekt im GHR (Somatropin-Rezeptor) kann die Expression von IGF-1 nicht aktiviert werden. Diese Patienten weisen eine signifikat niedrige Rate an Krebs- und Diabetes-Erkrankungen auf. Diabetes Mellitus Typ II ist allgemein mit einem erhoehten Risiko fuer Karzinome, insbesondere des Pankreas, assoziiert. Demgegenueber zeigen Langzeitstudien bereinigt ein bis zu 50% niedrigeres Risiko unter Metformin Medikation (Quelle: Cell Press 9/13, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore). Metformin, ein Biguanid, unterdrueckt unter anderem die Gluceneogenese in der Leber und scheint unter anderem AMPK zu aktivieren. Eine Wirkung auf die Mikroflora des GIT wird ebenfalls diskutiert. Besonders bei Tumoren mit p53-Defekt, dies sind unter anderem einige Arten von Colon-Karzinomen, scheint Metformin eine proapoptotische Wirkung vermittels des ERK-Pathways (Bax) zu entfalten. Die derzeitigen Clinical-Trials sollen hier hoffentlich mehr Klarheit bringen. Ich hoffe, dass ich trotz der relativ ueberwaeltigenden Komplexitaet und Unvollstaendigkeit unseres aktuellen Wissensstands hier in aller Kuerze eine Idee vermitteln konnte, wie wichtig das bessere Verstaendnis des Zell-Metabolismus fuer moegliche Therapieansaetze ist.

Artikel letztmalig aktualisiert am 28.11.2013.

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