Lebergefäße schützen die Niere

Zwei Rezeptoren auf den so genannten sinusoidalen Endothelzellen der Leber, Stabilin-1 und Stabilin-2, sind gemeinsam für die Reinigung des Blutes von Stoffwechselabbauprodukten, aber auch von Wachstumsfaktor-Proteinen durch die Leber verantwortlich. Auf diese Weise erhalten sie die Gewebehomöostase in der Leber aufrecht – und nicht nur dort, wie die Wissenschaftler der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) zeigen konnten, sondern offenbar auch in anderen Organen des Körpers wie den Nieren.

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Hier finden die wichtigen Stoffwechselvorgänge statt, wie die Metabolisierung von Fetten, Proteinen und Kohlehydraten. Eine der wichtigsten Aufgaben der Leber ist der Abbau stoffwechseleigener und stoffwechselfremder Substanzen – etwa der Abbauprodukte, die bei den Auf- und Umbauprozessen zur Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase entstehen. Hierbei sind nicht nur die eigentlichen Leberzellen, die Hepatozyten, sondern auch die Endothelzellen der Lebergefäße von herausragender Bedeutung.

Viele der beim Abbau von großen Molekülen entstehenden Abfallprodukte treten in den Blutkreislauf ein, gelangen in die Leber und werden dort schließlich entsorgt. Die Entgiftungsfunktion übernehmen Zellen, die das verzweigte Gefäßbett der Leber (die Lebersinusoide) auskleiden, die so genannten Lebersinusoid-Endothelzellen (LSEC). Wie aber dieses Entsorgungs- und Recyclingsystem des Lebergefäßbetts funktioniert, war bislang nicht ausreichend geklärt. Die Wissenschaftler der Dermatologischen Universitätsklinik sind dieser Frage nachgegangen, indem sie sich die Rezeptoren dieser Zellen genauer angeschaut haben.

Die Lebersinusoid-Endothelzellen exprimieren drei Typen von Rezeptoren, die sie bei ihrer Aufgabe unterstützen, indem sie die Aufnahme von Stoffen in die Endothelzellen ermöglichen. Neben dem Mannose-Rezeptor und bestimmten Immunglobulinrezeptoren sind die Rezeptoren Stabilin-1 und Stabilin-2 das wichtigste multifunktionale Rezeptorsystem der Lebergefäße. Dieses Rezeptorsystem hatten die Mannheimer Forscher schon vor einiger Zeit entdeckt. Um die Funktionen dieser beiden Rezeptoren besser aufzuklären, entwickelten die Mannheimer Wissenschaftler – unterstützt von Gruppen am Deutschen Krebsforschungszentrum und am Universitätsklinikum Heidelberg – jetzt Mäuse, denen jeweils einer der beiden Rezeptoren fehlt, sowie Mäuse, denen beide Rezeptoren gleichzeitig fehlen.

Die Mäuse mit nur je einem der beiden Stabilin-Rezeptoren entwickeln sich phänotypisch normal, das Fehlen eines der beiden Rezeptoren scheint sie nicht zu beeinträchtigen. Mäuse dagegen, denen beide Rezeptoren fehlen, sterben deutlich früher. Allerdings scheint sich der Defekt nicht über die Leber auszuwirken, denn diese zeigt keine Funktionsstörungen. Die Mäuse entwickeln jedoch ein schweres Nierenleiden – eine Fibrose der Nierenglomeruli, bei der vermehrt Bindegewebe gebildet und die Filterfunktion der Niere massiv beeinträchtigt wird. Des Weiteren wurde ein Wachstumsfaktor (GDF-15) identifiziert, der bei diesen Mäusen unzureichend aus dem Blut entfernt wird. Somit konnte gezeigt werden, dass nicht nur Stoffwechselprodukte, sondern auch Wachstumsfaktoren von den Leberendothelzellen aufgenommen und abgebaut und ihre Spiegel im Blut über diesen Mechanismus reguliert werden können.

Diese Ergebnisse unterstreichen nicht nur die Wichtigkeit des intakten Lebergefäßbetts für den gesamten Organismus, sondern sind insbesondere auch deswegen hoch interessant, als hier ein völlig neuer Mechanismus beschrieben wird, bei dem es durch verminderte Blutreinigung im Lebergefäßbett zu einer fibrotischen Schädigung der Niere kommen kann. Die Mechanismen, die vielen Nierenerkrankungen wie Glomerulonephritiden oder der diabetischen Nierenschädigung zugrunde liegen, sind noch weitestgehend unklar. Die Arbeit öffnet somit den Weg für weitergehende Untersuchungen zur Beteiligung der Leber an der Entstehung vieler Nierenerkrankungen.

Zusammenfassend konnten die Mannheimer Forscher zum ersten Mal zeigen, dass die Blutreinigungsfunktion des Lebergefäßbetts, vermittelt durch das Stabilin-Rezeptorsystem, für den Schutz der Niere, aber auch für die Gesundheit des Gesamtorganismus unverzichtbar ist.

Originalpublikation:
Deficiency of liver sinusoidal scavenger receptors stabilin-1 and -2 in mice causes glomerulofibrotic nephropathy via impaired hepatic clearance of noxious blood factors
Kai Schledzewski et al.; The Journal of Clinical Investigation
doi:10.1172/JCI44740
(2011)