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von Dr. rer. nat. Erich Lederer,  14.01.2010

Die Rheuma-Nomaden

Bis vor kurzem galt Rheumatoide Arthritis als reine Autoimmunkrankheit. Zytokine schienen B- und T-Lymphozyten an die Gelenke zu locken. Forscher zeigen nun, dass die Krankheit eher einem metastasierenden Tumor ähnelt.

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Am Anfang ist es eine kleine Entzündung. Sie lässt das Gelenk anschwellen und sorgt für Schmerzen. Aber anstatt anständig nach ein paar Wochen zurückzugehen und auszuheilen, sucht sich die Entzündung immer neue Ziele. Am Ende sind fast alle Gelenke betroffen. Schlimmstenfalls ist dann kaum mehr eine Bewegung möglich.

RASF – neue Hauptakteure auf der RA-Bühne

Rheumatoide Arthritis (RA) betrifft etwa ein Prozent der Weltbevölkerung, in Europa ist die Rate etwas geringer. Wen es trifft, dessen Körper scheint das Immunsystem nicht mehr im Griff zu haben. In der innersten Schicht des Synoviums kommt es zu einem abnormalen Zellwachstum. Dorthin wandern auch aktivierte Immunzellen ein, die für die Entzündung sorgen. Neben aktivierten B- und T-Zellen und knochenabbauenden Osteoklasten sind dort vor allem Fibroblasten in großer Anzahl tätig, sogenannte RASF (Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts). Sie sind dabei nicht nur Mitwirkende im Hintergrund, sondern "Key Player", die für die Zersetzung von Bindegewebe und Knochen sorgen.
Die bisherige Theorie: Bei RA handelt es sich in erster Linie um eine Autoimmun-Krankheit mit einem Angriff von B- und T-Zellen auf das Gewebe. Fibroblasten sind dabei jene Zellen, die vor Ort aktiviert sind und bei den Läsionen mithelfen. Und wie breitet sich die Krankheit auf immer mehr Gelenke aus? Möglicherweise über zelluläre oder humorale Faktoren? Die Arbeitsgruppe von Elena Neumann von der Kerckhoff-Klinik im hessischen Bad Nauheim scheint mit ihren Ergebnissen nun ein neues Bild zu entwerfen. In einem Artikel im renommierten "Nature Medicine" vor einigen Wochen zeigte sie, dass die Entzündung ganz ähnlich wie eine andere, unkontrollierte Wucherung weiterwandert, ähnlich einem metastasierenden Krebsgeschwür.

Fibroblasten auf Wanderschaft

Den eleganten Beweis, dass RASF in die Rolle der wandernden Tumorzellen schlüpfen, zeigten die Wissenschaftler an einem Tiermodell ohne eigenes Immunsystem, der SCID-Maus. Menschliches Gewebe akzeptiert sie ohne Widerspruch bzw. Abstoßungsreaktion. Elena Neumann und ihr Team verpflanzten nun Gelenkknorpel von RA-Patienten in diese Mäuse, und zwar in die gegenüberliegenden Flanken. Allerdings enthielt nur eine der beiden Proben die Fibroblasten, für die sich die Forscher interessierten. Nach zwei Monaten waren die untersuchten Zellen tatsächlich zum zweiten Implantat gewandert – ohne zusätzliche Stimuli des murinen oder humanen Immunsystems. In Kontrollversuchen mit Fibroblasten aus Osteoarthritis-Patienten oder normalen Haut-Fibroblasten blieben dagegen die Bindegewebszellen am Platz.
Welche Wege nehmen nun diese Zell-Nomaden, um andere Gelenke zu infizieren? Allem Anschein nach gelingt es Ihnen, in Blutgefäße ein- und am Ziel wieder auszuwandern. Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1 und Integrine helfen beim Einstieg und sorgen für den rechtzeitigen Stopp am Zielbahnhof. Dazwischen lassen sich die Zellen auch in der Milz nachweisen, dem körpereigenen Filtersystem. Besonders attraktiv für die Fibroblasten-Attacke ist eine Knochenmatrix, die ungeschützt freiliegt. Gesundes Gewebe lässt die Aggressoren dagegen relativ kalt.

Neue Therapien auf dem Vormarsch?

Dass sich Fibroblasten bei RA auf Wanderschaft machen können, hat die Arbeitsgruppe nicht nur im Tiermodell, sondern auch im Menschen bereits gezeigt. Die neuen Ergebnisse am SCID-Maus-Modell sollen aber jetzt auch die Basis dafür sein, das Feuer in den Gelenken an seiner Ausbreitung zu hindern. So könnte ein Block der Adhäsion oder auch der Matrix-Abbau-Enzyme der Fibroblasten den fortlaufenden Prozess stoppen.
In den letzten Jahren sind immer mehr sogenannte "Biologicals" zu den früher gebräuchlichen DMARD-Wirkstoffen wie Methotrexat und Sulfasalazin zur RA-Therapie gekommen. Zu den Entzündunghemmern und Zytostatika gesellen sich nun Antikörper und Moleküle, die etwa den Nachrichtenfluß durch Zytokine blockieren. So konkurriert etwa Anakinra mit dem IL-1 Rezeptor, Tocilizumab richtet sich gegen den IL-6 Rezeptor. Abatacept ist ein rekombinantes CTLA4 Molekül, das die Stimulierung der T-Zellen unterbinden soll.
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Wie Ronald van Vollenhoven vom schwedischen Karolinska Institut in einem Review darlegt, gibt es bei der Rheumatoiden Arthritis trotzdem noch etliche ungeklärte Fragen: Warum reagieren nur so wenige Patienten auf die vielfältigen neuen Möglichkeiten der Therapie. "Heilung" ist ein Ziel, dass mit den derzeitigen Möglichkeiten wohl noch nicht zu erreichen ist. Mit den Ergebnissen aus Bad Nauheim ist jedoch das Rätsel um die Ausbreitung der rheumatischen Entzündung wieder ein Stück weiter entschlüsselt worden.

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Dr. rer. nat. Erich Lederer

Medizinjournalist/in (Innere Medizin - Schwerpkt Immunologie )

82008 Unterhaching

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Kommentare

  • 8
    16.01.10 - 16:10
    Barbara Wegener
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    Liebe Frau Walker,

    ich finde es sehr traurig um nicht zu sagen, erschreckend, dass Ihnen nur wegen der Seronegativität keine ordentliche Therapie zuteil wurde. Ein positiver Rheumafaktor ist nur EIN Diagnosekriterium für die RA. Die Diagnose wird klinisch nach den ARA oder ARC Kriterien gestellt (link:http://www.rheuma-online.de/arccp.php3). Der Rheumafaktor ist sehr häufig vor allem zu Anfang der Erkrankung negativ. Ein Frühmarker können hier die Anti-CCP-Antikörper sein, aber entscheidend ist auch dann die klinische Diagnose, wie im link beschrieben

  • 7
    User_default_image
    15.01.10 - 19:24
    Dr. Thore Litta
    Zahnarzt/-ärztin
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    Sehr geehrte Frau Kristina Walker, als vom "Rheuma" Heimgesuchte empfehle ich Ihnen, sich in die Hände eines funktionsorientiert tätigen Zahnarztes zu begeben! Sie könnten als Ärztin zur Kronzeugin dafür werden, daß ein ursächlicher Zusammenhang besteht zwischen gestörtem Kauorgan und Schmerzen im Halte-und Bewegungsapparat und damit einhergehender vielfältiger anderer unerklärlicher Symptome.

  • 6
    Icondirect
    15.01.10 - 14:41
    Dr. rer. nat. Erich Lederer
    Medizinjournalist/in
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    Zu Kommentar 1/2
    Ich hab noch einmal im Originalpaper nachgeschlagen: Die Forscher kontrollieren dort, dass es wirklich humane Fibroblasten sind, die in die transplantiertern Knorpel eingewandert sind, keine Mäuse-Fibroblasten. Also ist anzunehmen, dass die Reaktion auch umgekehrt speziesspezifisch verläuft - d.h. also humane Fibroblasten reagieren nur mit humanen Gelenken. Auch die Adhäsionsmoleküle sind wohl speziesspezifisch. Die Milz ist wohl einfach der Blutfilter, in dem Zellen schon einmal auch physikalisch hängenbleiben, weil bei SCID-Mäusen das Immun-Aufpassersystem fehlt.
    Zu 2, Freigelegt Knochenmatices reagieren am besten mit den RASF - das ist laut Info (http://dgrh.de/fileadmin/media/Forschung/Forschungsfoerderung/Start-up/elena_neumann_internet.pdf ) erste einmal nur in-vitro gezeigt worden. Wie das im RA-PAtienten aussieht, weiß man wohl noch nicht so genau.

    Zu 5) Leider auch die Versuche in Bad Homburg sind erst einmal zum allergrößten Teil Tierversuche. Rheuma ist meines Erachtens eines der Gebiete, bei der die Forschung nocht esehr viel zu tun hat :-( ;

  • 5
    User_default_image
    15.01.10 - 13:20
    Kristina Walker
    Arzt/Ärztin
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    Schade dass hier die vielen Patienten ausgeblendet werden, die Arthrose mit häufigen arthritischen Schüben ohne pos. Rheumafaktor aufweisen. Dauerhaft verdickte (Finger-)Gelenke mit fortschreitendem Befall und schmerzhafter Bewegungs-einschränkung, Empfindlichkeit auf feuchte klimatische Bedingungen sind auch hier zu finden.
    Ich bin selber betroffen und habe an einer Studie über rheumatoide Arthritis teilgenommen. Bei negativem Rheumafaktor bekommt man aber keine rechte Therapieempfehlung, höchstens Doclofenac im akuten Schub, was dann wiederum die Magengeschwüre klingeln läßt...

  • 4
    User_default_image
    15.01.10 - 08:53
    Dr.med. Rolf Seidel
    Arzt/Ärztin
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    sehr interessante Studie,die neue Gesichtspunkte zeigt und evt.neue Therapie ansätze ermöglicht.

  • 3
    User_default_image
    14.01.10 - 21:09
    Dr Jan A. Stratmann
    Arzt/Ärztin
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    Prof. Fassbender der Universität Mainz und seine Arbeitsgruppe beschäftigt sich ebenfalls seit geraumer Zeit mit der These, dass RA weniger ein immunologisches Phänomen ist, sondern einen onkologisch - destruktiven Charakter hat. Seines Standes als Pathologe hat er über Jahre ca 14.500 RA - Gelenkschnitte/Biopsien histopathologisch begutachtet & eine neoplastische Genese propagiert, und nicht zuletzt geholfen Methotrexat in der Therapie der RA zu etablieren. Histologisch bekamen Zelltypen des destruktiven Pannus daher den Namen "tumor-like aggressive synoviogenic cell elements (TLP)" ...das war übrigens schon vor 22 Jahren.
    Diese Zellen zeigen eine enorme Knochenaffinität, was die organotrope Metastasierung erklärt, nicht jedoch - wie schon von Frau Maywald erwähnt, die spezielle Lokalisation an den Gelenken. Der Metastasierungscharakter, wie im obigen Text beschrieben, stützt allerdings sehr schön die mutmaßliche onkologischen Pathogenese.

  • 2
    User_default_image
    14.01.10 - 20:31
    Céline Maywald
    Student/in der Humanmedizin
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    aus dem Text ist zu lesen, dass nur "freigelegte" Knochenmatrix befallen wird. Der Knorpel muss also schon vorgeschädigt sein. Können denn so viele Gelenke vorgeschädigt sein, dass fast alle Gelenke am Ende betroffen sind?

  • 1
    14.01.10 - 15:44
    studentin
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    hmm... was ich nicht ganz verstehe, ist, warum die RASFs denn in der SCID-Maus auch nicht andere Regionen der Maus befallen (die Gelenke) und nur das zweite Transplantat (die Gelenkknorpel der RA-Patienten)?
    Etwa weil die Transplantate spezifische Adhäsionsmoleküle besitzen, die in Mäusen nicht vorhanden sind? Dann verstehe ich dann allerdings nicht, warum sie dann in der Milz als "Zwischenstation" zu finden sind??

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