Glitazone gegen MS?
Die heutigen Medikamente gegen Multiple Sklerose haben meist massive Nebenwirkungen. Ein neuer Behandlungsansatz unterdrückt gezielt die Bildung autoreaktiver Immunzellen und weckt Hoffnung auf sanftere Therapien. 
Bei
Autoimmunkrankheiten richtet sich das
Immunsystem gegen den eigenen Körper. Am Anfang der verhängnisvollen Kaskade stehen meist so genannte
T-Helferzellen. Sie erkennen körpereigene
Proteine und schütten daraufhin ein ganzes Arsenal von Botenstoffen aus, um weitere Immunzellen anzulocken. Forscher unterscheiden drei Typen von T-Helferzellen (Th) – je nachdem welche Botenstoffe diese freisetzen. In den vergangenen Jahren gerieten vor allem die Th17-Zellen in die Schlagzeilen der medizinischen Fachblätter. Sie produzieren den Botenstoff Interleukin-17 und stehen in dringendem Verdacht, federführend am Ausbruch von Autoimmunkrankheiten wie
Multipler Sklerose (MS) oder
Lupus erythematodes beteiligt zu sein.
Forscher der Universität Bonn haben nun eine Möglichkeit gefunden, die Bildung der Th17-Zellen zu unterbinden. Die schädlichen Immunzellen entwickeln sich aus T-Vorläuferzellen nur dann, wenn diese bestimmte Signale empfangen. Wie
Luisa Klotz und ihre Mitarbeiter im
Journal of Experimental Medicine berichten, wird dieser Prozess von einem molekularen Aufseher, dem Protein
PPAR-gamma, kontrolliert. „Wenn wir dieses Molekül in undifferenzierten T-Zellen gezielt aktivieren, entstehen weniger Th17-Zellen“, sagt Klotz, die Gruppenleiterin am Institut für Molekulare Medizin ist.
Diabetes-Arznei aktiviert molekularen Aufseher
Der Nachweis gelang der Bonner Forscherin und ihrem Team mit Mäusen, die an der Krankheit EAE litten. Bei dieser Autoimmunerkrankung zerstören ähnlich wie bei der Multiplen Sklerose fehlgeleitete Immunzellen die
Myelinscheiden, die als Isolationsschicht die Fortsätze der Nervenzellen umhüllen. Da frühere Experimente gezeigt hatten, dass PPAR-gamma einen günstigen Einfluss auf die Autoimmunkrankheit EAE hat, bekamen die Mäuse von den Forschern das Medikament Pioglitazon verabreicht. Dieses bereits zugelassene Medikament steigert die Aktivität von PPAR-gamma und hilft bei
Typ-2-Diabetes, den
Blutzucker zu senken. „Bei den mit Pioglitazon behandelten Mäusen“, berichtet Klotz, „verlief die Krankheit nicht nur schwächer, sondern wir konnten auch zeigen, dass im
zentralen Nervensystem der Tiere deutlich weniger Interleukin-17 produzierende T-Helferzellen vorhanden waren.“
Mit einem weiteren Experiment bestätigten die Wissenschaftler die zentrale Rolle von PPAR-gamma. Dafür verwendeten sie Mäuse, deren T-Zellen mit genetischen Methoden so verändert worden waren, dass sie den molekularer Aufseher nicht mehr herstellen konnten. „Die derart manipulierten Mäuse erkrankten rascher an EAE als die unveränderten Mäuse“, sagt Klotz. „Außerdem war in ihrem zentralen Nervensystem die Anzahl der autoreaktiven Th17-Zellen bis zu fünfmal größer.“ Wie erwartet, so die Medizinerin, habe Pioglitazon bei den Tieren ohne PPAR-gamma den Krankheitsverlauf nicht zum Besseren beeinflussen können.
Pioglitazon unterdrückt die Bildung von humanen Th17-Zellen
Um zu beweisen, dass die Ergebnisse auch auf den Mensch übertragbar sind, isolierte das Team um Klotz T-Vorläuferzellen aus dem Blut von MS-Patienten. Nachdem durch die Zugabe von mehreren
Botenstoffen die Differenzierung der Vorläuferzellen angeregt wurde, entwickelten sich die unterschiedlichen T-Helferzelltypen. Klotz: „Fügten wir zusätzlich Pioglitazon hinzu, entstanden kaum noch Th17-Zellen.“ Die Bildung der anderen T-Helferzellen habe das Medikament dagegen kaum beeinflusst. Für die Medizinerin ein Beleg dafür, dass PPAR-gamma sehr selektiv wirke und deswegen als Angriffziel für Medikamente besonders geeignet sei.
Die Diabetes-Arznei Pioglitazon selbst kommt wahrscheinlich für die Therapie von MS-Patienten nicht in Betracht: „Einerseits aktiviert sie PPAR-gamma nicht stark genug, andererseits ist ihre Wirkung auf den
Insulin-Stoffwechsel bei MS-Patienten natürlich nicht erwünscht“, sagt die Medizinerin. Die Bonner Forscherin will deshalb als nächstes die Entwicklung hochspezifischer Wirkstoffe ohne diese unerwünschten Effekte vorantreiben.
Angriff auf Nerven könnte frühzeitig gestoppt werden
Nach Ansicht von
Prof. Ralf Gold, Direktor der Klinik für Neurologie der Universität Bochum, zeigen die Experimente von Klotz und ihren Mitarbeitern, dass sich die Reifung der Th17-Zellen relativ leicht unterdrücken lässt. „Das ist von großer therapeutischer Bedeutung, denn diese Zellen sind wahrscheinlich die Vorboten der Multiplen Sklerose“, findet Gold. „Wenn wir sie rechtzeitig abfangen könnten, hätten wir eine Möglichkeit, schon im frühen Stadium die Entzündung des zentralen Nervensystems abzuschwächen.“ Außerdem seien, so der MS-Experte, PPAR-gamma aktivierende Medikamente relativ ungefährlich – im Gegensatz zu den heutigen MS-Medikamenten, die massiv ins Immunsystem eingreifen und entsprechend gravierende Nebenwirkungen haben könnten.
Bei MS-Patienten wurde Pioglitazon noch nicht getestet. Es könnte aber dennoch MS-Patienten geben, die zusätzlich an Typ-2-Diabetes erkrankt sind und deswegen mit Pioglitazon behandelt werden. Der Frage, ob sich ihre MS-Symptome dadurch verbessert haben, wurde bisher nicht nachgegangen. „Auch wenn die Wahrscheinlichkeit relativ gering ist, dass beide Krankheiten bei einem Patienten zusammentreffen,“ so Gold, „würde es sich trotzdem lohnen, dies im Rahmen einer großen epidemiologischen Studie zu untersuchen.“
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