Tumoren: Viel-Zeller und Mehr-Zeller

7. Oktober 2011
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Tumoren bestehen aus unterschiedlichen Zellpopulationen. Ein Grund dafür, dass eine medikamentöse Therapie oft nicht anschlägt. Ein neues Verfahren spürt die Unterschiede auf und könnte dazu beitragen, das Ansprechen von Medikamenten besser vorauszusagen.

Tumoren entstehen fast immer über längere Zeiträume und durchleben dabei eine Evolution. Als Folge davon enthalten die meisten Tumoren mehrere klonale Zellpopulationen, die über unterschiedliche irreversible Veränderungen in ihrem Erbgut verfügen. Ein Forscherteam der Universität Basel hat nun in Zusammenarbeit mit Kollegen des Translational Genomics Research Institute in Phoenix, Arizona, ein Verfahren entwickelt, mit dessen Hilfe es möglich ist, die verschiedenen Zellpopulationen im Gewebe eines einzelnen Tumors zu erkennen, zu trennen und deren DNA-Zusammensetzung aufzuklären. Wie die Wissenschaftler um Professor Lukas Bubendorf und Christian Ruiz in der Fachzeitschrift PNAS mitteilen, könnte die neue Methode in Zukunft dabei helfen, Krebsmedikamente gegen Tumoren, die aus verschiedenen Zellpopulationen bestehen, gezielter als bisher einzusetzen.

“Wir unterscheiden die Populationen anhand ihres DNA-Gehalts voneinander”, erklärt Ruiz, der eine Arbeitsgruppe am Institut für Pathologie der Universität Basel leitet. “Normalerweise kommen in einer Zelle alle Chromosomen doppelt vor.“ Je mehr sich die Krebszellen aber im Laufe des Tumorwachstums veränderten, desto größer werde die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Anzahl der Chromosomen oder Teile davon im Zellkern erhöhe. Solche Veränderungen sind oft spezifisch für eine Tumorart. Sie führen in der Regel dazu, dass bestimmte Proteine in größeren Mengen hergestellt werden und so das Wachstum der Krebszellen gefördert wird.

Individualisierte Krebstherapie steht noch am Anfang

Da diese Proteine potenzielle Angriffsziele für zielgerichtete Krebsmedikamente sind, spielt die Suche nach genomischen Veränderungen vor allem in der personalisierten Tumormedizin eine immer größere Rolle. Bislang steckt die auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Krebstherapie jedoch noch in den Kinderschuhen. Ihr Einsatz setzt voraus, dass die wesentlichen genomischen Veränderungen eines Tumors in jedem Patienten genau charakterisiert werden. Kein leichtes Unterfangen, denn Tumoren bestehen sehr oft aus mehreren klonalen Populationen, die über verschiedene genomische Abwandlungen verfügen und deshalb unterschiedlich auf Medikamente reagieren können.

“In einem Teil der Fälle liegen diese Zellpopulationen separat in verschiedenen Arealen eines Tumors vor und lassen sich so unter dem Mikroskop eindeutig voneinander unterscheiden”, sagt Ruiz. “Aber oft sieht der Tumor sehr homogen aus und besteht dennoch aus separaten Populationen von Krebszellen.” Da dann die mikroskopische Identifizierung der einzelnen Zellpopulationen kaum möglich ist, hat das Team um Ruiz in den vergangenen Jahren eine neue Methode entwickelt und erprobt.

Mehrere Krebszellpopulationen gleichzeitig detektierbar

Dabei gingen die Forscher wie folgt vor: Zuerst extrahierten sie Krebszellen aus archiviertem Tumorgewebe von Pankreaskarzinom-Patienten und markierten die Chromosomen mit Fluoreszenz-Farbstoffen. Dann sortierten sie die gefärbten Zellen mit Hilfe eines Durchflusszytometers nach ihrem DNA-Gehalt. “Krebszellen mit unterschiedlicher Menge an DNA wurden dabei im unterschiedlichen Gefäßen gesammelt”, erklärt Ruiz. Im letzten Schritt entschlüsselten er und seine Mitarbeiter die genaue DNA-Zusammensetzung in den verschiedenen Populationen. Ergebnis dieser Untersuchungen war, dass in sehr vielen der untersuchten Gewebeproben mehrere Krebszellpopulationen gleichzeitig vorhanden waren, die sich nicht nur im DNA-Gehalt unterschieden, sondern auch unterschiedliche klinisch-relevante Chromosomenveränderungen enthielten.

Die Forscher verfolgten außerdem die Entwicklung eines Prostatakarzinoms über einen Zeitraum von mehr als acht Jahren, um zu sehen, wie die verschiedenen klonalen Zellpopulationen auf den Selektionsdruck einer medikamentösen Therapie reagieren würden: Dabei stellten sie fest, dass vor allem Krebszellpopulationen mit wenig verändertem Genom und normalem DNA-Gehalt in der Lage waren, den Angriff der Medikamente zu überstehen. “Das gelingt den Zellen, indem sie sich weitere Mutationen aneignen und dadurch neue therapieresistente Zellpopulationen entstehen”, sagt Ruiz. “Krebszellen mit erhöhtem DNA-Gehalt scheinen dagegen diese Fähigkeit verloren zu haben.” Diese teilen sich zwar schneller und seien aggressiver, könnten aber nicht so flexibel auf die Medikamente reagieren. Seiner Ansicht nach müsse deswegen das Ziel sein, Therapien zu entwickeln, mit deren Hilfe man die wandlungsfähigen Krebszellen mit normalem DNA-Gehalt wirkungsvoller als bisher bekämpfen könnte.

Bislang nur für Forschungszwecke

Andere Experten teilen Ruiz’ Meinung: “Die meisten Krebszellpopulationen sind instabil und lassen sich mit Chemotherapeutika eliminieren”, sagt Cyrill Rentsch, Oberarzt an der Urologischen Klinik des Universitätsspitals Basel. “Es gilt, die trotz Therapie todbringende Treiberpopulation zu identifizieren und sie zielgerichtet mit spezifisch wirkenden Medikamenten anzugreifen.” Für Rentsch ist das neu entwickelte Verfahren seines Kollegen ein erster wichtiger Schritt in diese Richtung. Momentan wird die Methode zur Trennung der Zellpopulationen eines Tumors nur für Forschungszwecke verwendet. Ruiz und sein Team untersuchen unter anderem Blasen-, Mamma-, Prostata– und Lungenkarzinome, um herauszufinden, welche Zellpopulationen in der Lage sind, Rezidive zu bilden. Ruiz kann sich aber auch vorstellen, dass das Verfahren schon bald in der Krebstherapie Verwendung findet und helfen würde, den Einsatz von Medikamenten individuell abzustimmen.

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Medizin

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1 Kommentar:

Dr. med. Peter Seng
Dr. med. Peter Seng

Man müsste dem Krebspatienten stets Kombinationen aus div Chemotherapaeutika geben oder div. Chemotherapien in Serie. Hält der Patient das aus? Dendritische Zellen des Patienten sollten auf allen verfügbaren Wegen mit allen seinen Tumorzellantigenen immunisiert werden damit die CD8-T-Killerzellen lernen wer die “Feinde” sind. Das ist nachweislich gut verträglich. Dafür gab es sogar einen Nobelpreis 2011.

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