IPF: Protein-Schredder hat Finger im Spiel

31. Juli 2015
Teilen

Es konnte ein Mechanismus aufgedeckt werden, der zur Entstehung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) beiträgt: Die pathologische Veränderung des Gewebes wird von einem gesteigerten Proteinumsatz durch die zentrale Proteinabbau-Maschinerie der Zelle begleitet – das Proteasom.

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine sehr aggressive Form der Lungenfibrose, die eine besonders schlechte Prognose hat. Bei dieser tödlichen Erkrankung kommt es zu einer massiven Anreicherung von Binde– und Narbengewebe in der Lunge, was zum zunehmenden Verlust der Lungenfunktion führt. Das Bindegewebe wird insbesondere von Myofibroblasten produziert. Die Arbeitsgruppe um Dr. Silke Meiners vom Institut für Lungenbiologie konnte zeigen, dass die Aktivierung dieser Myofibroblasten von einem erhöhten Proteinumsatz durch das 26S Proteasom abhängt.

Das 26S Proteasom ist eine Art molekularer Schredder, der alte oder fehlerhafte Proteine der Zelle in ihre recyclebaren Einzelteile zerlegt. Es besteht aus einem katalytischen Kern, dem 20S Proteasom, und ein oder zwei 19S Regulatoren, die an die beiden Enden des 20S Komplexes binden und spezifisch den Abbau von Ubiquitin-markierten Proteinen vermitteln. Es wird angenommen, dass ein Großteil der Proteine in der Zelle über diesen Weg abgebaut wird.

Gezielte Hemmung verhindert Differenzierung

In der Studie konnten die Wissenschaftler eine Aktivierung des 26S Proteasoms sowohl bei der Umwandlung normaler Fibroblasten in Myofibroblasten in vitro wie auch in vivo in zwei unterschiedlichen experimentellen Modellen der Lungenfibrose zeigen. Auch in fibrotischem Lungengewebe von IPF-Patienten war ein erhöhter Proteinumsatz nachweisbar. „Zudem konnten wir umgekehrt mithilfe von siRNA, die gegen eine spezifische, essentielle Untereinheit des 19S Regulators gerichtet war, zeigen, dass eine gezielte Hemmung des 26S Proteasoms die Differenzierung von primären menschlichen Fibroblasten der Lunge in Myofibroblasten verhindert, was die essentielle Rolle der Aktivierung des proteasomalen Proteinabbaus für diesen pathologischen Prozess bestätigt“, so Meiners. Dieser Ansatz sei deutlich spezifischer als der Einsatz katalytischer Proteasominhibitoren, die völlig ungerichtet alle aktiven Proteasomen, also 26S und 20S Proteasomkomplexe, hemmen. Der Einsatz von Proteasominhibitoren ist wegen ihrer toxischen Nebenwirkungen jenseits maligner Tumorerkrankungen umstritten. Die spezifische Hemmung des 26S Proteasoms stellt hier einen spezifischeren Ansatz dar, mit dem ungewollte Nebeneffekte vermindert werden könnten, da bevorzugt die Zellen angegriffen werden, die eine Aktivierung des Systems zeigen.

Hemmung des Proteasoms als möglicher Therapieansatz

„Das Verständnis der Mechanismen, die zur einer Erkrankungen wie der IPF führen, trägt dazu bei dass wir innovative Ansatzpunkte erkennen, die einen therapeutischen Eingriff erlauben“, so Prof. Dr. Oliver Eickelberg, Direktor des Instituts für Lungenbiologie. In weiteren Studien wollen die Wissenschaftler den therapeutischen Einsatz von Substanzen testen, die spezifisch mit der 26S Proteasomaktivität interferieren. Es handelt sich hierbei um Moleküle, die die Assemblierung des hochmolekularen 26S Proteasoms aus dem 20S Komplex und den 19S Regulatoren unterbinden. Weitergehend ist ein compound screening nach neuen Substanzen geplant, die eine spezifische 26S Proteasomhemmung bewirken.

Zudem spekulieren die Lungenforscher, dass eine Aktivierung des 26S Proteasoms generell bei fibrotischen Erkrankungen, wie beispielsweise des Herzens und der Niere, auftreten könnte, da auch hier die Aktivierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten der krankhaften fibrotischen Gewebsveränderung zu Grunde liegt.

Originalpublikation:

Regulation of 26S Proteasome Activity in Pulmonary Fibrosis
Nora Semren et al.; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, doi: 10.1164/rccm.201412-2270OC; 2015

6 Wertungen (4.83 ø)

Die Kommentarfunktion ist nicht mehr aktiv.



Copyright © 2017 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: