Schocklunge: Entzündungshemmung auf Umwegen

28. Juli 2015
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Kommt es bei einer Schocklunge zu massiven Entzündungsreaktionen im Lungengewebe, helfen Kortison-Präparate dabei, entzündliche Prozesse zu unterdrücken. Die Kortisonwirkung wird über Makrophagen vermittelt und es bedarf der Aktivierung pro-entzündlicher Signalwege.

Wenn der Notarzt am Unfallort die Diagnose Schocklunge stellt, gilt es keine Zeit zu verlieren. Sonst droht der Erstickungstod. Therapiert wird diese Lungenverletzung mit künstlicher Beatmung und der Gabe von entzündungshemmendem Kortison.

Biologen der Universität Ulm haben herausgefunden, über welche molekulargenetischen Mechanismen Kortison seine entzündungshemmende Wirkung entfaltet. „Bei der Akuten Lungenverletzung kommt es zur massiven Infiltration der Lungenbläschen mit Leukozyten. Der Entzündungshemmer Kortison sorgt dafür, dass die Barrierefunktion der Gefäßinnenwand wiederhergestellt wird und keine Immunzellen mehr in den sogenannten Alveolarraum eindringen können. Die Entzündungsreaktionen klingen ab“, erklärt Prof. Dr. Jan Tuckermann.

Zelltypspezifische Wirkung des Glukokortikoid-Rezeptors im Fokus

Tuckermann, Leiter des Instituts für Molekulare Endokrinologie der Tiere und seine Mitarbeiterin Dr. Sabine Vettorazzi machten dabei zwei Entdeckungen. „Zum einen zeigte sich, dass die Wirkung des Kortisons über Makrophagen vermittelt wird. Die […] Immunzellen spielen damit eine Schlüsselrolle bei der Entzündungshemmung“, so Vettorazzi. „Für uns völlig überraschend stellte sich zudem heraus, dass hierbei Signalwege aktiviert werden, die bisher eigentlich für ihre pro-inflammatorische, also entzündungsfördernde, Wirkung bekannt waren“, berichten die Forscher.

Die Wissenschaftler untersuchten mithilfe von Knockout-Mäusen die zelltypspezifische Wirkung des sogenannten Glukokortikoid-Rezeptors (GR), an den körpereigene oder künstliche Glukokortikoide wie das Kortisonpräparat Dexamethason binden. Dieser Rezeptor entfaltet – je nach Molekülform – unterschiedliche molekulargenetische Wirkungen. Als Einzelmolekül (Monomer) deaktiviert der Glukokortikoid-Rezeptor pro-entzündliche Genschalter wie die Transkriptionsfaktoren AP1 und NF-κB und als Doppelmolekül (Dimer) bindet der GR direkt an die DNA, um dort selbst Gene zu aktivieren.

Genaktivierende Wirkung des Rezeptordoppelmoleküls entscheidend

Vettorazzi und Forscherkollegen fanden nun heraus, dass die therapeutische Wirkung des Rezeptors, die für die Entzündungshemmung verantwortlich ist, nicht ausschließlich auf der eigentlich entzündungshemmenden Monomerfunktion des GR basiert, wie bisher angenommen, sondern dass auch die genaktivierende Wirkung des Rezeptordoppelmoleküls für die Unterdrückung entzündlicher Prozesse entscheidend ist.

Die Hormonforscher konnten im Mausmodell nachweisen, dass durch die Gabe von Dexamethason – vermittelt über die Doppelmolekülfunktion des Rezeptors – in den Makrophagen ein Gewebshormon ausgeschüttet wird, das Wachstums-, Wanderungs- und Teilungsprozesse von Zellen fördert. Genauer gesagt geht es dabei um das Sphingosin-1-Phosphat, das sich unter anderem stabilisierend auf die Gefäßinnenwände auswirkt. Bei einer Akuten Lungenverletzung (ALI, Acute Lung Injury) kommt es kortisonbedingt zu einem Anstieg von Sphingosin-1-Phosphat, der die Barrierefunktion der Gefäßinnenwand stärkt. Damit wird das Eindringen von Leukozyten in die Lungenbläschen verhindert, und die Entzündungsreaktionen klingen ab.

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Schematische Darstellung der molekularen Wirkmechanismen von Glukokortikoiden bei der Akuten Lungenverletzung. © Vettorazzi et al., Nature Communication

Der zweite erstaunliche Befund zeigte sich darin, dass das Gewebsreparaturhormon Sphingosin-1-Phosphat durch die Makrophagen nur dann ausgeschüttet wird, wenn – gleichzeitig zur Bindung des GR-Doppelmoleküls an die DNA – ein bestimmter pro-entzündlicher Signalweg stimuliert wird, an dem die Proteinkinasen p38 und MSK1 beteiligt sind. „Dass für die Hemmung von Entzündungen solche Signalkaskaden ausschlaggebend sind, die eigentlich inflammatorische Prozesse fördern, klingt ja eigentlich ein bisschen paradox. Doch für die Entwicklung wirksamer Kortisonpräparate ist diese neue Erkenntnis von großer Bedeutung. Denn bisher wurde dieser Aspekt in der pharmakologischen Forschung in keiner Weise berücksichtigt“, sagt Jan Tuckermann.

Originalpublikationen:

Glucocorticoids limit acute lung inflammation in concert with inflammatory stimuli by induction of SphK1
Sabine Vettorazzi et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms8796; 2015

Genomic redistribution of GR monomers and dimers mediates transcriptional response to exogenous glucocorticoid in vivo
Hee-Wonng Lim et al.; Genome Research, doi: 10.1101/gr.188581.114; 2015

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