Mikrotubuli-Hemmer: Mit Blaulicht gegen Krebs

15. Juli 2015
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In einen Mikrotubuli-Hemmer wurde ein lichtsensitiver Schalter eingebaut, der es ermöglicht, diesen steuerbar zu machen. Dadurch kann der Hemmer gezielt am gewünschten Ort aktiviert werden. Ein vielversprechender Ansatz für zielgerichtete und nebenwirkungsfreie Tumortherapien.

Zellen höherer Organismen sind von Mikrotubuli durchzogen, die als Teil des Zellskeletts an vielen lebenswichtigen Prozessen beteiligt sind. Unter anderem sind die Mikrotubuli im zellulären Spindelapparat enthalten, der bei der Zellteilung die Chromosomen auf die Tochterzellen verteilt. Wirkstoffe, die an den Mikrotubuli ansetzen, spielen daher sowohl für die Erforschung von Zellteilung und Embryonalentwicklung als auch als zellwachstum-hemmende Krebsmedikamente eine wichtige Rolle – verursachen aber oft starke Nebenwirkungen.

Bestrahlung mit blauem Licht

Wissenschaftler um Prof. Dr. Dirk Trauner und Dr. Oliver Thorn-Seshold vom Department Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität München, haben nun einen entscheidenden Durchbruch geschafft, der zukünftig einen präziseren und schonenderen Einsatz derartiger Präparate ermöglichen soll: „Wir haben in einen bekannten Mikrotubuli-Hemmer einen lichtsensitiven molekularen Schalter eingefügt, sodass der Wirkstoff nur nach Bestrahlung mit blauem Licht aktiv ist. Dadurch kann er erstmals gezielt nur am gewünschten Ort aktiviert – und auch wieder abgeschaltet werden, da die Reaktion reversibel ist“, sagt Thorn-Seshold. Trauner ergänzt: „Damit haben wir die Photopharmakologie auf ein weiteres hochdynamisches System angewandt, das allen Vielzellern gemeinsam ist: das Zytoskelett.“

Optimierung des Mikrotubuli-Hemmers

In der Medizin gehören Wirkstoffe, die an den Mikrotubuli ansetzen, zu den wirkungsvollsten Chemotherapeutika. Allerdings entfalten diese Wirkstoffe ihre zellschädigende Wirkung im ganzen Körper, weshalb sie zu schweren Nebenwirkungen führen. „Unser Ziel war, einen Mikrotubuli-Hemmer so zu optimieren, dass er nur am gewünschten Einsatzort wirkt“, sagt Thorn-Seshold. „Das haben wir erreicht, indem wir einen molekularen optischen Schalter für verschiedene chemische Abkömmlinge von Colchicin entwickelt haben“. Colchicin ist eine toxische chemische Verbindung, die aus der Herbstzeitlose stammt. Die mit optischem Schalter ausgestatteten Colchicin-Derivate bezeichnen die Wissenschaftler als Photostatine. Sie sind nur aktiv, wenn sie mit blauem Licht bestrahlt wurden, und können daher sehr präzise gesteuert werden – die Voraussetzung, um Tumorzellen gezielt und nebenwirkungsfrei zu bekämpfen.

Tumorzellen mit Licht stoppen

Im Zellversuch hat der Photoschalter seine Funktion bereits bewiesen: In mit blauem Licht bestrahlten Zellen hemmten Photostatine die Zellteilung 250-mal stärker als in Zellen, die im Dunkeln gehalten wurden. „Diese drastische licht-induzierte Aktivierung übersteigt alles, was bisher in der Photopharmakologie beobachtet wurde“, sagt Trauner. „Möglich wurde sie, weil wir den optischen Schalter mit einer neuen Methode eingebaut haben, die eine besonders große Aktivitätssteigerung erlaubt“.

Als mögliches zukünftiges Einsatzgebiet für Photostatine sehen die Wissenschaftler insbesondere örtlich begrenzte Tumore, die leicht mit einer Lichtquelle erreicht werden können, etwa Retinoblastome – die häufigsten Augentumore bei Kindern – oder Hautkrebs. „Lichtquellen werden heute schon in der Medizin häufig eingesetzt, etwa für Untersuchungen im Magen-Darm-Bereich. Da die LED-Technik derzeit eine rasante Entwicklung durchmacht, können wir uns auch vorstellen, dass es in Zukunft noch kleinere und hellere LEDs geben wird, die im Körper implantiert werden, etwa wie ein Herzschrittmacher“, sagt Thorn-Seshold. „Wir hoffen, dass sie sich dabei als vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer Therapien bestätigen. Allerdings ist dies ein langwieriger Prozess, die Entwicklung und Durchführung der notwendigen Studien wird noch Jahre benötigen“.

Zellentwicklung im Sekundentakt schaltbar

Bereits jetzt sind die Photostatine aber auch ein vielversprechendes Werkzeug für die Zellbiologie: Mikrotubuli spielen als Bestandteil des Zellskeletts unter anderem bei der Zellteilung, dem intrazellulären Stofftransport und der Embryonalentwicklung eine essenzielle Rolle. Mit den Photostatinen können die Mikrotubuli erstmals räumlich und zeitlich sehr präzise gesteuert und wiederholt ein- und ausgeschaltet werden – und zwar innerhalb weniger als einer Sekunde. Das schafft ganz neue Möglichkeiten, um die Funktion und räumliche Anordnung der Mikrotubuli zu erforschen. Gerade die Reversibilität der Hemmung ist in der Zellforschung ein besonderer Vorteil. „Wir konnten zum Beispiel die Entwicklung einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt anhalten und dann die Hemmung wieder ausschalten, um die Weiterentwicklung der Zelle zu beobachten. Dies könnte helfen, die Rolle bestimmter Vorläuferzellen während der Entwicklung aufzuklären“, erklärt Trauner.

Originalpublikation:

Photoswitchable inhibitors of microtubule dynamics optically control mitosis and cell death
Malgorzata Borowiak et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2015.06.049; 2015

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1 Kommentar:

dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

na, schön, ein paar Jahre ….
bis dahin können wir einen nicht schädigenden Farbstoff wie Chlorin e6

nutzen , um die Tumorzellen oder MRSA- Keime gezielt/ selectiv zu töten aufgrund der gezielten Farbstoffanreicherung und Aktivierung mittels Laser adaequater Wellenlänge —genannt PDT = Photodynamische Therapie

#1 |
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