Kardiomyozyten: Herzschwäche-Folgen illustriert

25. Juni 2015
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Ein cAMP-sensibler Biosensor gibt Einblicke in die Zellkommunikation und Signalverarbeitung von an Herzschwäche erkrankten Herzmuskelzellen in lebenden Organismen. Aus dem neuen Verfahren ergeben sich mögliche Verbesserungen für bereits vorhandene Behandlungen.

Bisher wurden spezielle Biosensoren zur Messung und Darstellung von molekularen Prozessen in einzelnen Herzmuskelzellen nur im Reagenzglas eingesetzt. Ob solche Biosensoren überhaupt in einem sogenannten In-Vivo-Modell, d.h. im lebendigen Organismus, eingesetzt werden können, war unklar. Nun konnten Wissenschaftler des Sonderforschungsbereiches 1002 „Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“ (SFB 1002) der Universitätsmedizin Göttingen zeigen, dass dies möglich ist.

Herzschwäche-Prozess unter der Lupe

Damit sind die Auswirkungen von Herzschwäche auf die kleinsten Funktionseinheiten der Herzmuskelzellen, die sogenannten Mikrodomänen,  erstmals im lebendigen Organismus bildlich darstellbar und messbar. Vorteil des neuen Verfahrens ist, dass die Messungen in direkt entnommenen lebenden Zellen erfolgen können. Für bisherige Verfahren mussten die Zellen über mehrere Tage unter künstlichen Bedingungen im Labor kultiviert werden. Dies hatte bei den Messungen zu unerwünschten Artefakten geführt, Zellen starben oder veränderten sich in ihrer Form und Struktur.

„Bisher konnten wir nicht mit Gewissheit sagen wie die Zellkommunikation bei Herzschwäche im lebendigen Organismus beeinträchtigt wird. Nun haben wir die Möglichkeit, diese Prozesse genau unter die Lupe zu nehmen. Wenn wir wissen was defekt ist, dann können wir es auch besser therapieren“, sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Vorsitzender des Herzzentrums der UMG.

cAMP-sensibler Biosensor

Mit einem neuentwickelten „Biosensor“ setzen sie bei einem wichtigen Botenstoff in den Mikrodomänen der Herzmuskelzellen an: Der Botenstoff cAMP aktiviert bestimmte Proteine, die die Kontraktion der Herzzellen verstärken. Kommt es hier zu Störungen, führt dies zur verminderten Schlagkraft des Herzens und zu Herzrhythmusstörungen. Beide Phänomene führen zu Problemen für Herzschwächepatienten. Über eine Messung der cAMP-Konzentration in den Herzmuskelzellen sind Rückschlüsse über die molekularen Prozesse in den Zellen möglich.

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Mikroskopische Aufnahme einer Herzmuskelzelle mit dem neuen Biosensor. Die vertikalen Streifen zeigen die Lokalisation des Biosensors. © Universitätsmedizin Göttingen

Der entwickelte Biosensor ist ein genetisches Konstrukt, das aus zwei Leuchtproteinen mit einer cAMP-Bindestelle in der Mitte besteht. Erhöht sich die cAMP-Konzentration in den Zellen, setzen sich die cAMP-Moleküle an die Bindestelle des Biosensors. Dadurch ändern sich Struktur und Fluoreszenzeigenschaften des Biosensors. Mithilfe von Mikroskopie in hoher subzellularer Auflösung konnten die Wissenschaftler die Mikrodomänen der Herzmuskelzellen erkennen und die Veränderungen in den Zellen messen.  Dabei fanden sie heraus, dass bei einer Herzschwäche die Signalleitung in den Herzmuskelzellen von den ß1-Rezeptoren in den Membranen hin zu den Mikrodomänen durch das Enzym Phosphodiesterase (PDE) gestört ist. Anders als in gesunden Herzzellen werden die Signale nicht mehr gezielt zu den mit Calciumpumpen des sarcoplasmatischen Reticulums assoziierten Mikrodomänen transportiert, sondern sie verlaufen deutlich diffuser.

Neue Therapietargets

Bei Herzschwäche ist die Kommunikation zwischen Mikrodomänen und Membranrezeptoren gestört. Um die Herzschwäche zu behandeln, muss die Zellkommunikation wieder hergestellt werden. Das neue Verfahren ermöglicht Einblicke in diese Prozesse und hilft diese zu verstehen. Daraus ergeben sich mögliche Verbesserungen für bereits vorhandene Behandlungen, wie z.B. die Betablockertherapie oder die Therapie mit Phosphodiesterasen-Hemmer. Auch potentielle neue Medikamententargets (Wirkstoff-Zielverbindungen) können besser ausgelotet werden. Viele Formen der Phosphodiesterase, einem Enzym, das bei der Herzschwäche eine wichtige Rolle spielt, und deren genaue Wirkweise in Zusammenhang mit den cAMP Mikrodomänen sind noch nicht im kleinsten Detail erforscht. Diese wollen die Forscher als Nächstes genauer untersuchen.

Originalpublikation:

In vivo model with targeted cAMP biosensor reveals changes in receptor–microdomain communication in cardiac disease
Julia U. Sprenger et al.; Nature Communications, doi:10.1038/ncomms7965; 2015

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Forschung, Kardiologie, Medizin

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