Kardiomyopathie: Kupfertransport liefert falsch

1. Juli 2015
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Eine Mutation in COA6 führt zu einer Adressänderung, wodurch das Protein an einem falschen Ort im Mitochondrium landet und somit kein Kupfer an Cytochrom-c-Oxidase (COX) liefern kann. Eine mögliche Folge ist die Entstehung von Kardiomyopathien.

Wenn in den Mitochondrien die Atmungskette nicht mehr richtig funktioniert, kann dies schwerwiegende Folgen für die Gesundheit haben. So führen Fehler in einem besonders wichtigen Proteinkomplex der Atmungskette, der Cytochrom-c-Oxidase (COX), oft schon im Säuglingsalter zu schweren Krankheiten wie Enzephalopathien oder Kardiomyopathien. Wie es dazu kommt, dass COX bei manchen Menschen nicht richtig arbeitet, ist noch weitgehend unbekannt. Ein Forscherteam um Prof. Dr. Peter Rehling und Dr. Markus Deckers, Institut für Zellbiochemie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), haben jetzt ein Protein entdeckt, das für den richtigen Zusammenbau von COX eine entscheidende Rolle spielt. Die Ergebnisse der Forscher zeigen, dass ein wichtiges Kupfer-Ion nicht mehr in COX eingebaut werden kann, wenn das Protein COA6 mutiert ist.

COA6 an Zusammenbau von COX beteiligt

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass COA6 ein wichtiger Bestandteil des mitochondrialen Kupfer-Lieferwegs ist“, sagt Rehling. „Mutationen in COA6 und SCO2 führen zu Funktionsstörungen von COX, weil sie verhindern, dass Kupfer an COX geliefert werden kann.“ Die Erkenntnisse tragen dazu bei, durch mitochondriale Defekte verursachte Erkrankungen besser zu verstehen.

Erst seit Kurzem weiß man, dass bei manchen Neugeborenen mit schweren Herzerkrankungen und defektem COX das Protein COA6 mutiert ist. „Diese Ergebnisse brachten uns zu der Hypothese, dass COA6 am Zusammenbau von COX beteiligt ist. Wir haben daher genauer untersucht, was COA6 tut“, sagt Rehling. Erste Versuche zeigten, dass COA6 an eine COX-Untereinheit bindet. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass sich COA6 auch mit einem weiteren Protein, dem SCO2, zusammenlagert. „Von SCO2 ist bekannt, dass es wichtig ist, um die COX-Untereinheit mit Kupfer auszustatten“, sagt Deckers. Kupfer-Ionen sind ein unverzichtbarer Bestandteil von COX, sie sind entscheidend am Transport der Elektronen beteiligt.

Wie genau führen Mutationen zu Defekten in COX?

Eine Beobachtung aus der Klinik brachte die Forscher auf weitere Ideen: „Interessanterweise haben Mutationen in SCO2 die gleiche Folge wie Mutationen in COA6: In beiden Fällen funktioniert COX nicht mehr richtig und betroffene Menschen zeigen die gleichen Krankheitsbilder“, sagt Deckers. Die Wissenschaftler vermuteten daher, dass auch COA6 daran beteiligt ist, Kupfer an COX zu liefern. Um im Detail zu verstehen, wie Mutationen in COA6 und SCO2 zu COX-Defekten führen, sahen sich die Forscher die Veränderungen in den beiden Proteinen genauer an.

In Patienten mit COX-Defekt ist häufig ein ganz bestimmter Baustein in COA6 oder SCO2 verändert. Weitere Versuche ergaben, dass eine solche typische Mutation von SCO2 dazu führt, dass es nicht mehr an COA6 binden kann. „Bei COA6 hatte der veränderte Baustein noch gravierendere Folgen“, sagt Dr. David Pacheu-Grau, Erstautor der Studie. „Mutiertes COA6 landet an einem völlig falschen Ort im Mitochondrium, wo weder SCO2 noch COX zu finden sind.“

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Energiefabriken der Zelle: Das Mitochondrien-Netzwerk einer humanen Zelle wird durch die Immunfluoreszenzmikroskopie sichtbar. © umg/zellbiochemie

Falsch geliefertes Protein

Dass eine einzelne Mutation zu dieser Fehlplatzierung führen kann, liegt an einer Besonderheit der Mitochondrien: Sie stellen nur manche der Proteine, die sie benötigen, selbst her. Den Großteil produziert die Zellen außerhalb. Diese Proteine müssen dann über ein ausgeklügeltes Transportsystem zu ihrem Bestimmungsort innerhalb der Mitochondrien geliefert werden. Eine besondere Peptidsequenz in den Proteinen fungiert dabei als Adresse, die zum richtigen Ort weist. Zu den Proteinen, die außerhalb der Mitochondrien hergestellt und erst anschließend importiert werden, zählt auch COA6. Die Mutation in COA6 führt also offenbar zu einer Adressänderung und das Protein landet im falschen „Briefkasten“.

Originalpublikation:

Cooperation between COA6 and SCO2 in COX2 Maturation during Cytochrome c Oxidase Assembly Links Two Mitochondrial Cardiomyopathies
David Pacheu-Grau et al.; Cell Metabolism, doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.012; 2015

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