Autoimmunerkrankungen: sBCMA mit Fußabdruck

15. Juni 2015
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Wird der BCMA-Rezeptor der Plasmazellen abgeschnitten, reguliert dies deren Lebensdauer und somit die Immunantwort bei Multipler Sklerose und Lupus erythematodes. Der abgeschnittene Rezeptorteil sBCMA kann zudem als Biomarker für diese Autoimmunerkrankungen dienen.

Wenn B-Zellen durch Antigene aktiviert werden, differenzieren sie zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen. Wie lange eine Plasmazelle im Körper überlebt und Antikörper produziert, hängt stark von ihrem BCMA-Rezeptor und den Überlebensregulatoren BAFF und APRIL ab: Die Botenstoffe BAFF und APRIL aktivieren diesen Rezeptor und lösen ein Überlebenssignal aus, durch das lebensverlängernde Gene angeschaltet werden. „Allerdings müssen den Plasmazellen auch Grenzen gesetzt werden, sonst wird der Organismus mit Antikörpern überflutet und es kann zu einer Autoimmunreaktion kommen“, sagt Prof. Dr. Edgar Meinl vom Klinikum der Universität München. „Wir konnten in Kooperation mit Kollegen aus München, Berlin und Stockholm nun zeigen, dass das Enzym Gamma-Sekretase als Gegenspieler wirkt, der die Immunreaktion dämpft, indem er BCMA abschneidet.“

sBCMA als neuer Biomarker

BCMA ragt als Transmembranrezeptor durch die Zellmembran hindurch. Gamma-Sekretase schneidet den Teil des Rezeptors ab, der aus der Zelloberfläche herausragt. Dass dieses Enzym den Rezeptor direkt an der Zellmembran abschneidet, ist ungewöhnlich: Bisher war es dafür bekannt, dass es die weitere Zerkleinerung von Membranproteinen nur dann übernimmt, wenn diese von anderen Enzymen bereits vorgeschnitten wurden. „Wir haben mit BCMA das erste natürlich Substrat der Gamma-Sekretase identifiziert, das direkt geschnitten wird“, sagt Meinl. „Möglich wird dies, weil der extrazelluläre Teil des Rezeptors außergewöhnlich kurz ist.“

Der abgeschnittene Teil des Rezeptors ist als lösliches sBCMA nachweisbar und kann als neuer Biomarker für Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden, wie die Untersuchung klinischer Proben von Patienten mit Multipler Sklerose und Lupus erythematodes zeigte. Bei Lupus-Patienten sind die sBCMA-Werte im Blut erhöht – und zwar umso mehr, je aktiver die Krankheit war. „Entsprechend waren bei MS-Patienten die sBCMA-Werte im Nervenwasser, das Gehirn und Rückenmark umspielt, erhöht“, sagt Meinl. „sBCMA ist also wie der Fußabdruck der stattfindenden Immunreaktion und kann Aufschluss über die Aktivität der Krankheit geben. Daher ist sBCMA geeignet, um als Laborparameter die Effekte verschiedener Therapiestrategien auf Plasmazellen zu erfassen.“

Optimierungspotential

Dieser Fund könnte auch zu einer optimierten und individualisierten Therapie beitragen, denn B-Zellen und das BCMA/BAFF/APRIL-System stellen sowohl für Lupus als auch für Multiple Sklerose ein therapeutisches Ziel dar, dessen Blockade die Antikörper-Produktion dämpfen könnte. Für die Lupus-Therapie etwa ist bereits ein Wirkstoff gegen BAFF klinisch zugelassen, der allerdings aus bisher unbekannten Gründen nur bei einem Teil der Patienten wirkt. Weitere klinische Studien zu Wirkstoffen gegen BAFF, APRIL und ihren Rezeptoren werden zurzeit durchgeführt. sBCMA könnte in Zukunft zur Optimierung und Kontrolle dieser neuen, aber auch von bereits bewährten Therapien beitragen, da es ein Monitoring von Plasmazellen ermöglicht.

Originalpublikation:

γ-secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells
Sarah A. Laurent et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms8333; 2015

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