Darmentzündung: Gift-Fahrstuhl ins Zellinnere

11. Juni 2015
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Das CDT-Toxin bindet an einen Rezeptor auf der Zellmembran der Darmschleimhaut, der den Giftstoff ins Zellinnere befördert. Zukünftig könnte es möglich sein, Bereiche des Giftstoffes und Rezeptors zu blockieren, um den Eintritt in die Wirtszellen zu verhindern.

Das Darmbakterium Clostridium difficile kann mithilfe seiner Giftstoffe schwere Durchfälle und lebensbedrohliche Darmentzündungen hervorrufen. Die Freiburger Pharmakologen und Toxikologen Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories und Privatdozent Dr. Panagiotis Papatheodorou haben die molekulare Andockstelle identifiziert, die dafür verantwortlich ist, dass ein bestimmtes C. difficile-Toxin an seinen Rezeptor auf der Membran von Zellen der Darmschleimhaut bindet. Der Rezeptor befördert den Giftstoff wie ein Fahrstuhl ins Zellinnere, wo das Toxin seine tödliche Wirkung entfaltet. „Bakterien werden zunehmend resistent gegenüber Antibiotika. Neue Therapiekonzepte sind daher erforderlich, die nicht mehr primär auf die Bakterien ausgerichtet sind“, sagt Aktories. „Das Ziel sollte zukünftig sein, zusätzlich das toxische Potenzial ihrer Giftstoffe zu reduzieren.“

CDT-Toxin fördert Absterben der Wirtszellen

Der Darmerreger C. difficile tritt vor allem in Krankenhäusern und häufig bei älteren oder immungeschwächten Personen in Erscheinung. In den westlichen Ländern nehmen Infektionen mit sogenannten hypervirulenten C. difficile-Stämmen, die gefährlicher und schwieriger zu behandeln sind, rasant zu. Das Krankheitsbild der C. difficile-Infektion wird maßgeblich durch zwei Toxine ausgelöst, die vom Erreger abgegeben werden und dann die Darmschleimhaut schädigen. Besonders gefährliche hypervirulente Stämme produzieren ein drittes Toxin, die C. difficile-Transferase (CDT). Das CDT-Toxin verändert das Zellskelett, sodass die Wirtszellen zusammenbrechen und schließlich absterben. Aktories und Papatheodorou identifizierten 2011 das Oberflächenprotein LSR (lipolysis-stimulated lipoprotein receptor) als Rezeptor für den Giftstoff CDT. CDT verwendet LSR, um in Wirtszellen einzudringen.

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© Panagiotis Papatheodorou

Reduktion des toxischen Potenzials

Die Arbeitsgruppe um Papatheodorou und Aktories hat nun diejenigen Bereiche innerhalb des CDT-Toxins und des LSR-Rezeptors eingegrenzt, die miteinander wechselwirken. Zu diesem Zweck stellten die Forscher Zellen, denen der LSR-Rezeptor fehlt, sowie Verkürzungen des Toxins und des Rezeptors gentechnisch her. Anschließend prüften sie, ob das CDT-Toxin an seinen Rezeptor binden und in die Zelle aufgenommen werden kann. Es stellte sich heraus, dass der Teil des Toxins, der mit dem Rezeptor interagiert, deutlich kleiner ist als bislang angenommen: Allein der Teil des Rezeptors, der sich außerhalb der Zelle befindet, reicht für die Aufnahme des Toxins aus. „Zukünftig sollte es dank dieses Wissens möglich sein, die entsprechenden Bereiche des Giftstoffes und des Rezeptors zu blockieren und damit den Eintritt des Toxins in die Wirtszellen zu verhindern“, erklärt Papatheodorou.

Originalpublikation:

Interaction of the Clostridium difficile Binary Toxin CDT and Its Host Cell Receptor, Lipolysis-stimulated Lipoprotein Receptor (LSR)
Sarah Hemmasi et al.; The Journal of Biological Chemistry, doi: 10.1074/jbc.M115.650523; 2015

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