Akute Leukämie: Das Gene-Resistenzen-Spiel

16. Juni 2015
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Der Behandlungserfolg bei Leukämie steigt, wenn der genetische Hintergrund der einzelnen Patienten berücksichtigt wird. Bei akuter myeloischer Leukämie konnte nun aufgeklärt werden, welche Mutationen an Medikamentenresistenzen beteiligt sind und wie sie wirken.

In naher Zukunft könnte Krebs die Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Todesursache Nummer eins ablösen, wie es sich bereits in den Vereinigten Staaten und in China abzeichnet. „Akute Leukämien gehören zu den aggressivsten Tumorerkrankungen, die man beim Menschen kennt“, erklärt Professor Dr. Andreas Neubauer, Leiter des Schwerpunkts Hämatologie, Onkologie und Immunologie an der Philipps-Universität Marburg. Ohne Therapie verlaufen diese Erkrankungen häufig innerhalb von zwei bis vier Wochen tödlich. 

„Eines der größten Probleme bei Krebs sind Resistenzen gegenüber Chemotherapeutika“, führt der Onkologe aus. Der Behandlungserfolg bei Leukämie steigt, wenn der genetische Hintergrund der einzelnen Patienten berücksichtigt wird. „Wir träumen davon, dass jeder Patient seine individuell zugeschnittene Therapie bekommt.“ In drei aktuellen Veröffentlichungen klärt Neubauers Team nun auf, welche Gene an verschiedenen Medikamentenresistenzen beteiligt sind und wie sie wirken.

Gen für Sorafenib-Resistenzen

Eine Mutation (ITD) im Gen FLT3 verschlechtert die Überlebensaussichten bei akuter myeloischer Leukämie. Das Medikament Sorafenib hemmt FLT3, doch kommt es auf längere Sicht häufig zu Rückfällen. Woran das liegt, haben Dr. Stephan Metzelder und Christian Michel aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Andreas Burchert untersucht. Sie identifizierten das Genprodukt NFATc1, das in betroffenen Zellen im Übermaß vorkommt. Inaktiviert man NFATc1, so durchlaufen die Zellen ein Programm, das zum Zelltod führt – die Krebszellen werden somit unschädlich. Schaltet man NFATc1 hingegen ununterbrochen an, so bleibt Sorafenib ohne Wirkung. Patienten, die ein Mittel gegen NFATc1 erhalten, zum Beispiel Cyclosporin A, haben verbesserte Überlebenschancen.

Gen mit paradoxer Wirkung

Ungeklärt ist bislang, ob Sorafenib auch bei Patienten ohne die Genmutation anschlägt. Das Team um Neubauer und Dr. Fariba Fouladi fand heraus, dass Leukämiezellen mit und ohne eine Mutation (ITD) im Gen FLT3 gegensätzlich auf das Medikament Sorafenib reagieren: In Zellen mit der Genmutation verhindert Sorafenib die Zellteilung und führt stattdessen zu programmiertem Zelltod, verhindert also eine Vermehrung der Krebszellen. Bei Zellen ohne Genmutation hingegen regt das Medikament die Leukämiezellen zur Vermehrung an und stimuliert den zellulären Stoffwechsel. Dies müsse bei der Auswahl von Patienten für künftige klinischen Studien berücksichtigt werden, schreiben die Autoren.

Krebsgen bereitet Zellreifung vor

Wie Neubauer und sein Team schon vor Jahren zeigten, sprechen Leukämiepatienten besser auf eine Chemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin an, wenn sie eine aktivierte Form des krebserregenden Gens RAS tragen. In ihrer aktuellen Veröffentlichung haben sie nachgewiesen, dass Krebszellen mit einer Mutation im RAS-Gen reifen (oder differenzieren), statt sich weiter zu teilen. Das Muster der angeschalteten Gene in solchen Zellen ähnelt eher dem einer reifen als einer teilungsfähigen Zelle. Das mutierte RAS-Gen bereitet die Zelle für einen Reifungsprozess vor, der durch Cytarabin ausgelöst werden kann. Ein zelleigenes Differenzierungsprogramm einzuleiten, kann daher eine Erfolg versprechende Strategie für die Behandlung von Leukämie sein, vermuten Autoren.

Originalpublikationen:

NFATc1 as a therapeutic target in FLT3-ITD-positive AML
Stephan Metzelder et al.; Leukemia, doi: 10.1038/leu.2015.95; 2015

Sorafenib induces paradoxical phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase pathway in acute myeloid leukemia cells lacking FLT3-ITD mutation
Fariba Fouladi et al.; LEUKEMIA & LYMPHOMA, doi: 10.3109/10428194.2014.1003055

; 2015

Oncogenic NRAS Primes Primary Acute Myeloid Leukemia Cells for Differentiation
Cornelia Brendel et al.; Plos One, doi: 10.1371/journal.pone.0123181

; 2015

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