Neurodegeneration: Stau in der Proteinfabrik

11. Juni 2015
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Probleme bei der Proteinherstellung in Zellen können zu Proteinaggregaten führen, die auch bei Alzheimer oder Parkinson vorkommen. Fehlt nur eine einzige chemische Gruppe bei einem tRNA-Molekül, kommt es zu Stau und die Zellen kommen mit der Aggregat-Beseitigung nicht mehr nach.

Die Herstellung von Proteinen in Zellen ist ein absolut essentieller Prozess: Treten in der Proteinfabrik Schwierigkeiten auf, wirkt sich das stark auf den Organismus aus – Krankheiten sind häufig die Folge. Eine winzige fehlende Modifikation an Transfer-RNA (tRNA) kann die Proteinherstellung verlangsamen und zum Stau in der Proteinfabrik führen. Proteinketten werden falsch zusammengefaltet und Proteinaggregate, wie wir sie von Alzheimer und Parkinson kennen, sind die Folge. Die Zellen versuchen zwar den Schaden zu reparieren. Dies gelingt aber nicht immer und die Zelle kollabiert. Das erklärt, wie kleinste, fehlerhafte oder fehlende Modifikationen an tRNA neurodegenerative Erkrankungen hervorrufen können.

Eine Schlüsselfunktion in  den Ribosomen haben die Übersetzer-Moleküle – die ca. 40 verschiedenen tRNA-Moleküle. Während Ribosomen die mRNA lesen, flitzen die passenden tRNA-Moleküle durch die Ribosomen und verlängern die Proteinkette um jeweils eine Aminosäure. Dies geschieht mit einer Geschwindigkeit von ungefähr zehn tRNAs pro Sekunde. Damit die Proteinfabrik wie geschmiert läuft, werden tRNA-Moleküle chemisch getunt. Defekte an solchen Modifikationen – manchmal ein einziges Atom – können zu neurodegenerative Erkrankungen führen. Aber wie genau kann eine so kleine Modifikation solche gravierende Auswirkungen haben?

Dreidimensionales Strukturmodell einer menschlichen tRNA mit Nukleosiden (orange und grau) und chemischen Modifizierungen (farbige Kugeln). © MPI f. molekulare Biomedizin/ Martin Termathe/ PDB 1FIR

Dreidimensionales Strukturmodell einer menschlichen tRNA mit Nukleosiden (orange und grau) und chemischen Modifizierungen (farbige Kugeln). © MPI f. molekulare Biomedizin/ Martin Termathe/ PDB 1FIR

Danny Nedialkova aus der Forschungsgruppe von Sebastian Leidel am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin hat die Ablese- und Übersetzungsgeschwindigkeit in Hefezellen und Nematoden untersucht. Sie isolierte die durch Ribosomen besetzten, also aktiv abgelesenen mRNA-Stränge. Mit der „Ribosome Profiling“-Methode analysierte sie Hefezellen mit intakten tRNAs und solche, bei denen eine einzige Modifikation am tRNA-Molekül fehlte. „Durch diese hochmoderne Technik konnten wir Millionen Moleküle gleichzeitig quantitativ untersuchen“, sagt Nedialkova. „So konnten wir klar nachweisen, dass Ribosomen in Zellen mit defekten tRNA länger brauchen, um bestimmte Wörter des genetischen Codes zu lesen.“

Hefezellen auf einer Agarplatte in Gegenwart eines chemischen Stressors. Mutante Zellen, denen ein Enzym für die Modifizierung von tRNA fehlt (Reihe 2&3) wachsen deutlich langsamer als normale Zellen (Reihe 1). © MPI f. molekulare Biomedizin/ D. Nedialkova

Hefezellen auf einer Agarplatte in Gegenwart eines chemischen Stressors. Mutante Zellen, denen ein Enzym für die Modifizierung von tRNA fehlt (Reihe 2&3) wachsen deutlich langsamer als normale Zellen (Reihe 1). © MPI f. molekulare Biomedizin/ D. Nedialkova

Aber was passiert, wenn es zum Stau in der Proteinfabrik kommt? Die Antwort suchte man unter allen Genen, die in den Zellen abgelesen werden. „Wir wollten wissen, welche Proteine die Zellen vermehrt benötigen. Deshalb haben wir die Zellen quasi selber gefragt, wie es ihnen geht“, sagt Nedialkova. Sie entdeckten, dass Zellen mit fehlerhaften tRNA-Molekülen mehr Proteine herstellen, die defekte Proteine reparieren. „Zudem fanden wir Proteinaggregate in den Zellen, ein Phänomen, das man von Alzheimer und Parkinson kennt“, sagt Nedialkova. Das Beseitigen von falsch gefalteten Proteinen kostet die Zellen viel Kraft und Energie. „Das Gleichgewicht in den Zellen kippt und als Folge können die Zellen die Lage nicht mehr meistern – sie sterben“, sagt Nedialkova.

Der Fehler liegt also im Detail, hat aber immense Auswirkungen. Sebastian Leidel: „Wenn dem tRNA-Molekül nur eine einzige chemische Gruppe fehlt, stockt die Proteinfabrik an unzählig vielen Stellen der mRNA. Es entstehen massive Proteinaggregate, die die Zellen nicht mehr beseitigen können.“ Besonders Nervenzellen reagieren sehr empfindlich auf solche Proteinaggregate. „Unsere Ergebnisse eröffnen daher ganz neue Perspektiven für die Erforschung und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen“, sagt Leidel.

Originalpublikation:

Optimization of codon translation rates via tRNA modifications maintains proteome integrity
Danny Nedialkova et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2015.05.022; 2015

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Medizin, Neurologie

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