Botulinumtoxin A: Trojanisches Pferd als Gegengift

10. Juni 2015
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Durch Verwendung von In-situ-Klickchemie und Epitop-Targeting konnte ein effektiver Hemmstoff für Botulinumtoxin A entwickelt werden. Das fertige Inhibitormolekül gelangt, gebunden an sein Epitop auf der Toxinoberfläche, zusammen mit BoNT/A in die Zelle.

Um einen effektiven Hemmstoff für Botulinumtoxin A herzustellen mussten amerikanische Wissenschaflter den Mechanismus, wie das Toxin in die Zelle gelangt, analysieren und verwendeten dafür Klickchemie. Das Botulinumtoxin A (BoNT/A) setzt das Protein, das in den Nervenzellen die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin an den Synapsen fördert, durch proteolytische Spaltung außer Gefecht. Beziehen die Muskeln keine Informationen mehr von den Neuronen, entspannen sie sich. Die Krankheit Botulismus durch Clostridium-Infektionen kann insbesondere für Kleinkinder tödlich sein, aber sehr geringen Mengen dient BoNT auch der Therapie von Spasmen oder anderen Bewegungsstörungen.

Überdosierung oder falsche Anwendung von BoNT kann schwere Auswirkungen haben. Bislang wurden solche Vergiftungen mit Antikörpern behandelt. Die Forschungsgruppen um James R. Heath und Blake Farrow vom California Institute of Technology (Caltech) richteten jedoch ihr Augenmerk auf die Proteasefunktion von BoNT/A und den Zelleintrittsmechanismus dieses Toxins, um einen spezifischen und effektiven Hemmstoff zu entwickeln. Die Autoren schreiben: „Für den BoNT-Inhibitor versuchten wir den Ansatz der zielgerichteten Synthese zu verallgemeinern. Die Tertiärstruktur der leichten Kette von BoNT gibt eine äußere Form vor, anhand derer wir einen wirksamen Hemmstoff konstruieren können“. Die Forscher entwickelten daher ein divalentes Molekül, das auf einer Seite das natürliche Substrat nachahmt und auf der anderen Seite selektiv an einem benachbarten Epitop an der Toxinoberfläche bindet. Beide Molekülteile wurden durch eine Brücke aus Aminosäuren miteinander verbunden. Schlüssel für die Auswahl und Herstellung der Aminosäure-Brücke war die Kombination von Screening und In-situ-Klickchemie.

Klickchemie setzt Botulium-Neurotoxin A außer Gefecht. © Wiley-VCH

Klickchemie setzt Botulium-Neurotoxin A außer Gefecht. © Wiley-VCH

Das fertige Inhibitormolekül nannten die Forscher Inh-2. Wie ein trojanisches Pferd gelangt es, gebunden an sein Epitop auf der Toxinoberfläche, zusammen mit BoNT/A in die Zelle. Dort hebelt es genau dann die Proteasewirkung aus, wenn sich das Toxin nach Zelleintritt auffaltet und in Aktion treten will. Die Wirkungsweise von Inh-2 wurde erfolgreich in Assays und an ganzen Neuronen getestet. Inh-2 ist daher ein höchst aussichtsreicher Kandidat für ein wirksames neues, gezielt wirkendes Gegengift für das Botulinumtoxin. Anwendungen dürften sich generell in der Medizin ergeben – einschließlich der Behandlung nach misslungenen „Botox-Partys“.

Originalpublikation:

Epitope Targeting of Tertiary Protein Structure Enables Target-Guided Synthesis of a Potent In-Cell Inhibitor of Botulinum Neurotoxin
James R. Heath et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/ange.201502451; 2015

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