Itakonsäure: Körpereigenes Antibiotikum im Gehirn

7. Mai 2013
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Biologen haben herausgefunden, dass Immunzellen im Gehirn eine Substanz herstellen können, die Bakterien am Wachstum hindert: die so genannte Itakonsäure. Forscher wollen nun untersuchen, ob diese Erkenntnis bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen wird.

“Das ist ein bahnbrechendes Ergebnis”, sagt Prof. Dr. Rudi Balling, Direktor des LCSB: “Damit ist uns erstmals der Nachweis eines körpereigenen Antibiotikums im Gehirn gelungen.” Ihre Ergebnisse haben die Forscher jetzt in dem renommierten Wissenschaftsjournal PNAS veröffentlicht.

Alessandro Michelucci ist Zellbiologe mit Schwerpunkt Neurowissenschaften. Eine ideale Kombination für das LCSB, an dem neurodegenerative Erkrankungen mit Schwerpunkt Parkinson-Krankheit erforscht werden – also die Veränderung von Zellen im Nervensystem des Menschen. “Über Immunreaktionen des Gehirns ist noch wenig bekannt”, sagt Michelucci: “Da wir aber Zusammenhänge zwischen Immunsystem und Parkinson vermuten, wollten wir herausfinden, was im Gehirn passiert, wenn man dort eine Immunreaktion auslöst.” Michelucci brachte dafür Zellkulturen von Mikrogliazellen, den Immunzellen im Gehirn, mit spezifischen Bestandteilen von Bakterienmembranen in Kontakt. Die Mikrogliazellen produzierten daraufhin ein Gemisch von Stoffwechselprodukten.

Itakonsäure: Schlüsselrolle in der Kunstoffproduktion
Dieses Gemisch haben die Wissenschaftler in Hillers Metabolomics Gruppe genau analysiert. Ihr Ergebnis: Die Produktion einer bestimmten Substanz ist hochreguliert – Itakonsäure. “Itakonsäure spielt in der Kunstoffproduktion eine wichtige Rolle. Dort wird sie in Bioreaktoren von Pilzen in großem Maßstab produziert”, sagt Hiller: “Dass auch Säugerzellen Itakonsäure synthetisieren können, war eine große Überraschung.”

IRG1 für die Herstellung verantwortlich
Allerdings war unklar, wie die Zellen die Substanz herstellen. Über den Vergleich der Sequenz des Enzyms aus den Pilzen mit dem menschlichen Protein konnte Karsten Hiller dann ein menschliches Gen identifizieren, das für ein dem Pilzprotein sehr ähnliches Eiweiß codiert: Immunoresponsive Gene1 oder kurz IRG1. Das war eine bahnbrechende Entdeckung, da die Funktion des Gens bisher unbekannt war, wie Hiller sagt: “Im Zusammenhang mit IRG1 gibt es noch viele weiße Flecken auf der Landkarte. Wir wussten, dass es eine Rolle bei der Immunantwort spielt – aber welche genau, lag im Dunkeln.”
Um das zu ändern, schaltete das Team IRG1 in den Zellkulturen aus, und fügte es in andere Zellen ein, die IRG1 normalerweise nicht ablesen.

Die Experimente zeigten, dass in Säugerzellen IRG1 für ein Itakonsäure produzierendes Enzym codiert. Aber warum? Wenn Immunzellen wie Makrophagen oder Mikrogliazellen Bakterien aufnehmen, um sie unschädlich zu machen, können die Eindringlinge trotzdem überleben: Sie schalten einen besonderen Stoffwechselweg ein, den so genannten Glyoxylat-Shunt.

Parkinson-Krankheit zukünftig behandeln?
Hiller: “Makrophagen produzieren Itakonsäure, um diesen Stoffwechselseitenweg stillzulegen und die Bakterien doch abzutöten, denn Itakonsäure blockiert das erste Enzym in Glyoxylat-Shunt. So unterstützen die Makrophagen die angeborene Immunantwort und verdauen die aufgenommenen Bakterien.” LCSB-Direktor Prof. Dr. Rudi Balling beschreibt die Perspektiven, die sich aus diesen Erkenntnissen ergeben: “Die Parkinson-Krankheit ist hochkomplex und hat eine Vielzahl von Ursachen. Wir wollen jetzt untersuchen, welche Bedeutung Infektionen des Nervensystems dabei haben – und ob Itakonsäure eine Rolle bei der Diagnose und Therapie von Parkinson spielen kann.”

Originalpublikation:

Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production

Alessandro Micheluccia et al.; PNAS, doi: 10.1073/pnas.1218599110; 2013

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