Krebstherapie: Mucin-Produktion nach Maß

9. Juni 2015
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Eine neue Methode zur kombinierten, enzymatischen Verknüpfung von Zuckern und Peptiden ermöglicht die Synthese homogener Zucker-modifizierter Mucin-Peptide. Sie könnte künftig die maßgeschneiderte Herstellung komplexer therapeutischer Proteine ermöglichen.

Ein Team um Christian F. W. Becker vom Institut für Biologische Chemie der Universität Wien hat eine neue Methode entwickelt, die den schnellen Zugang zu modifizierten Peptiden und Proteinen ermöglicht, die für die Behandlung und Diagnostik von Krebs eingesetzt werden können. Solche Proteine – inklusive ihrer vielfältigen Modifikationen – werden meist aus Zellen isoliert und für die biomedizinische Verwendung mit hohem Aufwand vorbereitet.

Synthese-Erfolg liegt in der Kombination

„Uns gelang es, die Herstellung zuckertragender Peptide und deren Verknüpfung untereinander deutlich zu vereinfachen. Wir kombinierten dabei chemische mit enzymatischen Schritten“, so Becker. Dadurch wird der Zugang zu kleinen bis mittleren Proteinen ermöglicht, wie sie auch in der Krebsdiagnostik und Behandlung eingesetzt werden.

Die Kombination der enzymatischen Verknüpfung von Zuckern und Peptiden, mit der Möglichkeit die daraus entstehenden modifizierten Eiweißstücke gezielt und spurlos miteinander zu verbinden, stellt einen Durchbruch bei der Synthese solcher Zucker tragender Proteine dar. „Der Schlüssel zum Erfolg dieser Methode ist ein Molekül, das die effiziente enzymatische Modifikation der Peptide ermöglicht und anschließend auch die Verknüpfung mit einem weiteren Peptid vermittelt“, so Becker. Mit Hilfe dieser Methode wurden in der Studie Mucin-Peptide (etablierte Tumor-Marker) gezielt mit Zuckern modifiziert und dann miteinander verknüpft, um homogene Zucker-modifizierte Mucin-Peptide zu erhalten.

Allgemeines Konzept entwickelt

„Mit Hilfe dieses neuen Konzepts lassen sich nun unterschiedlich modifizierte Mucine in reiner Form und in ausreichenden Mengen generieren‘, erklärt Becker: ‚somit lässt sich auch der Einfluss verschiedener Zuckeranordnungen am Protein untersuchen und deren Rolle bei Krebserkrankungen besser verstehen“. Darüber hinaus lässt sich die Methode direkt auf andere Proteine und Modifikationen übertragen und damit als generelles Konzept zur gezielten, enzymatischen Proteinmodifikation anwenden. Damit wird es möglich, auch komplexe therapeutische Proteine zu generieren und die Herstellung solcher bisher sehr teurer Wirkstoffe zu vereinfachen.

Originalpublikation:

A PEGylated Photocleavable Auxiliary Mediates the Sequential Enzymatic Glycosylation and Native Chemical Ligation of Peptides

 Bello, C. et al.; Angewandte Chemie Internationale Edition, DOI: 10.1002/anie.201501517; 2015

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Forschung, Pharmazie

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