ALCL: Mutations-Pärchen in Lymphom-Subgruppe

13. Mai 2015
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Bei Patienten ohne das Fusionsgen NPM-ALK ist eine spezifische Kombination von JAK1- und STAT3-Mutationen am Wachstum eines aggressiven Subtypen des Anaplastisch-großzelligen Lymphoms (ALCL) maßgeblich beteiligt. Eine Therapie mit Inhibitoren reduziert das Tumorwachstum erheblich.

ALCL (Anaplastisch-großzelliges Lymphom) ist eine besonders aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs. Diese Krebsart tritt meist bei Kindern und Jugendlichen auf und ist mit Chemotherapie gut zu behandeln, leider spricht aber ein Drittel der Patienten auf die klassiche Therapie nicht an. Vor drei Jahren ist es Wiener Forschern gelungen, einen schwerstkranken Patienten mit einer therapieresistenten ALCL mit einem spezifischen PDGF-Rezeptor-Blocker zu behandeln. Innerhalb von zehn Tagen war dieser Patient tumorfrei. „Dem Patienten geht es nach wie vor sehr gut und er führt ein ganz normales Leben“, berichtet Lukas Kenner von der MedUni Wien, der stellvertretender Leiter des Ludwig Boltzmann Instituts für Krebsforschung ist sowie an der der Vetmeduni Vienna die Abteilung für Labortierpathologie leitet.

Möglich war der erfolgreiche Einsatz des PDFG-Rezeptor-Blockers, weil in diesem Patienten der PDGF-Rezeptor durch das für diese Erkrankung typische Fusionsgen NPM-ALK mitreguliert wird. Bei ALCL-Patienten ohne das Fusionsgen NPM-ALK, das sind rund 50 Prozent aller Patienten, war es bisher nicht bekannt, wie diese Erkrankung ausgelöst wird.

JAK1 und STAT3: Das Mutations-Pärchen

Mittels Next Generation Sequencing analysierten die Wissenschaftler die Genome von 155 ALCL-Patienten, die das Fusionsgen NPM-ALK nicht besitzen. Die Sequenzierungsdaten zeigten, dass bei mehr als 38 Prozent der Patienten die Tumore aktivierende Mutationen in jeweils zwei bestimmten Genen aufweisen, nämlich JAK1 und STAT3.

Die Tumore wurden in Tiere implantiert und anschließend mit Inhibitoren gegen Stat3 und JAK1 therapiert. Diese Behandlung führte in sämtlichen Fällen zu einer deutliche Reduktion des Tumorwachstums. Die Daten zeigen, dass Medikamente zur Blockade des JAK/STAT3-Signalwegs daher eine neue und effektive Strategie zur Behandlung dieser molekularen Subgruppe von ALCLs darstellt. Da sich diese beiden Gene auf demselben Signalweg im Zellstoffwechsel befinden, wird das Tumorwachstum sozusagen doppelt angetrieben.

Ein Ansatzpunkt für neue Krebstherapien

Zwar gibt es derzeit noch keinen effektiven Inhibitor für STAT3, die Mutation ist aber generell abhängig von der Aktivität von JAK1. Für JAK1 sind hemmende Medikamente verfügbar, die das Potenzial haben, die krebsfördernde Wirkung von Mutationen gleichzeitig auch bei STAT3 einzudämmen. Diese Medikamente sind auch schon von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde zugelassen und könnten daher sehr rasch bei klinischen Studien eingesetzt werden. Kenner: „Es ist davon auszugehen, dass es diese Art von Mutationen auch bei anderen Krebsarten gibt und dass wir hiermit generell einen Ansatzpunkt für neue Krebstherapien entdeckt haben.“

Originalpublikation:

Convergent Mutations and Kinase Fusions Lead to Oncogenic STAT3 Activation in Anaplastic Large Cell Lymphoma
Lukas Kenner et al.; Cancer Cell, doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.006; 2015

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Medizin, Onkologie

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