aGPCR: Rezeptor moduliert Reizwahrnehmung

5. Mai 2015
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Ein Experiment am Modellorganismus Drosophila zeigt, dass ein spezieller Rezeptor aus der Gruppe der Adhäsions-GPCR (aGPCR) an der Wahrnehmung mechano-sensorischer Stimuli beteiligt ist. Bewegungen des extrazellulären Raums werden so an das Zellinnere weitergeleitet.

Kommt ein in Plasma gelöstes, bestimmtes Molekül oder Protein an einem Rezeptor vorbei, registriert dieser das mit einem Arm und gibt die Information ans Zellinnere weiter. Die Zelle kann dann reagieren und – wenn nötig – spezielle Maßnahmen in die Wege leiten. Es geht aber auch anders: Dann reagieren diese Rezeptoren auf mechanische Reize aus der Umwelt, etwa auf Vibrationen, Schallwellen oder auf eine Dehnung und tragen dazu bei, dass Lebewesen hören, Bewegungen wahrnehmen und die eigenen Bewegungen steuern können. Diese Fähigkeiten haben Wissenschaftler jetzt für eine große Klasse von Rezeptoren nachgewiesen, bei denen man solche Eigenschaften bisher nicht vermutet hatte.

Forscher haben die Eigenschaften von Adhäsions-GPCRs, die zu einer speziellen Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, untersucht. „G-Protein-gekoppelten Rezeptoren werden zu Hunderten im menschlichen Erbgut kodiert; ihre Arbeitsweise ist mittlerweile sehr gut verstanden“, sagt Tobias Langenhan. Für ihre Bedeutung spricht unter anderem die Tatsache, dass rund die Hälfte aller klinisch zugelassenen Medikamente an diesen Rezeptoren ansetzen – und dabei gegen so unterschiedliche Krankheiten wirken wie beispielsweise Bluthochdruck, Asthma oder Morbus Parkinson. Ganz anders die Adhäsions-GPCR: Sie bilden zwar die zweitgrößte Klasse innerhalb der GPCR-Familie, sind aber bislang „schlecht verstanden“, so Langenhan.

Rezeptoren reagieren auf mechanische Reize

Das zu ändern, ist Ziel der Forschergruppe. Und ein erstes Ergebnis, konnten die Wissenschaftler jetzt präsentieren: „Wir konnten nachweisen, dass ein spezieller Rezeptor aus der Gruppe der Adhäsions-GPCR an der Wahrnehmung mechano-sensorischer Stimuli beteiligt ist“, sagt Robert Kittel. Oder, anders formuliert: Wenn Lebewesen hören, leichte Berührungen wahrnehmen oder sich bewegen, sind solche GPCR mit im Spiel.

Schematische Darstellung der Wirkungsweise von Latrophilin. Der Rezeptor moduliert die Wahrnehmung von Reizen aus der Umwelt. © Scholz et al., Cell Reports (c) 2015 The Authors

Schematische Darstellung der Wirkungsweise von Latrophilin. Der Rezeptor moduliert die Wahrnehmung von Reizen aus der Umwelt. © Scholz et al., Cell Reports (c) 2015 The Authors

In ihrer Studie haben sich die Wissenschaftler auf die Larven der Fruchtfliege Drosophila konzentriert. „Wir haben bei den Tieren präzise das Gen entfernt, das den Rezeptor Latrophilin kodiert, und mit veränderten Varianten ersetzt“, schildert Langenhan die Vorgehensweise.

Auffälliges Bewegungsmuster durch fehlende Rezeptoren

Dabei zeigte sich beispielsweise, dass Larven, denen der Rezeptor fehlte, ein auffälliges Bewegungsmuster an den Tag legten und geringere Distanzen bewältigten als die gesunde Vergleichsgruppe. Statt sich gezielt vorwärts zu bewegen, ließen sie außerdem über lange Phasen hinweg nur ihre Köpfe schwingen. In einem weiteren Experiment haben die Forscher spezielle Zellen des Larven-Nervensystems, die für die Wahrnehmung von Vibrationsreizen verantwortlich sind, genauer unter die Lupe genommen. Der Befund dort: Larven ohne Latrophilin-Rezeptoren zeigten deutlich schwächere elektrische Antworten als Larven, die diese Rezeptoren besitzen. Das gleiche Bild fand sich im Bereich des Hörens: Larven ohne Rezeptoren benötigten deutlich lautere Signale für einen Fluchtreflex, verglichen mit gesunden Exemplaren.

Ein Rezeptor als Verstärker

„Es spricht also alles dafür, dass diese Rezeptoren Bewegungen des extrazellulären Raums im Vergleich zur Zelle registrieren und diese Information an das Zellinnere weiterleiten“, fasst Robert Kittel die Ergebnisse zusammen. Ähnlich wie ein Schiff, das mit seinem Anker am Meeresgrund festmacht, docken Adhäsions-GPCRs an umliegenden Strukturen an und reagieren, wenn ihr „Arm“ gedehnt oder gestaucht wird.

Was die Arbeit der Wissenschaftler in diesem Fall geringfügig erschwert, ist die Tatsache, dass im Fall der Rezeptoren nicht ein „Alles-oder-Nichts-Prinzip“ gilt. „Es ist nicht so, dass Larven, denen Latrophilin fehlt, taub und bewegungsunfähig sind“, so Tobias Langenhan. Die Rezeptoren würden vielmehr modulierend in die jeweiligen Prozesse eingreifen und sie verstärken oder dämpfen.

Gute Grundlage für weitere Experimente

Die Ergebnisse dieser Studie sind ein bedeutender Schritt auf dem Weg zu einer Klassifikation der Adhäsions-GPCR. 33 Varianten von ihnen gibt es im menschlichen Körper. Viel spricht dafür, dass sie auch dort vergleichbare Aufgaben übernehmen wie bei der Fliegenlarve. Beispielsweise finden sie sich in den Haarzellen im Innenohr. Fehlen sie oder sind defekt, entwickeln die Betroffenen ein sogenanntes „Usher-Syndrom“, eine Krankheit, die mit einer früh einsetzenden Innenohrschwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit von Geburt an einhergeht.

Die neuen Erkenntnisse sind eine gute Grundlage, um jetzt „weitere Modelle zu entwickeln und in Experimenten zu testen“, so Langenhan. Schließlich gebe es immer noch zahlreiche ungelöste Fragen im Zusammenhang mit den Rezeptoren. Beispielsweise die, wie das Signal innerhalb des Rezeptors transportiert und welche „biochemische Kaskade“ dabei angestoßen wird. Oder weshalb der Rezeptor während seiner Entstehung immer in zwei Teile zerfällt, an der Zellmembran aber wieder zusammengesetzt auftaucht.

Originalpublikation:

The Adhesion GPCR Latrophilin/CIRL Shapes Mechanosensation
Tobias Langenhan et al.; Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.008; 2015

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