Melanom: BRAF-Metastasierung enträtselt

21. April 2015
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Einige Mechanismen, die im metastasierenden, BRAFV600E-mutierten Melanom zur Resistenz auf BRAF-Inhibitoren führen, sind identifiziert. Neue rationale Therapiekonzepte und prädiktive und pharmakodynamische Biomarker könnten folgen.

Das menschliche Gen BRAF produziert ein Protein (B-Raf), das als wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalweges am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. Solche Mutationen finden sich schätzungsweise bei etwa 60 Prozent aller Melanome.

Identifikation von Resistenzmechanismen

Zur Therapie verabreichte BRAF-Inhibitoren wie beispielsweise Vemurafenib erzielen zwar hervorragende klinische Ansprechraten bei Patienten mit metastasierendem Melanom mit der BRAF-Mutation V600E, jedoch entspricht die Resistenzentwicklung im Melanom einem typischen Therapieverlauf.

Die Studie zeigt in einem Melanommodell mit in der Zellkultur induzierter Resistenz auf den BRAF-Inhibitor Vemurafenib, wie diese Resistenzmechanismen funktionieren: So kommt es zu einer gesteigerten Expression des lysosomalen Kompartments, einer erhöhten Zelladhäsion und epithelialen-mesenchymalen Transition mit typischer morphologischer Veränderung. Basierend auf dem Proteomprofil konnte in einem ersten Ansatz eine Vorhersage der Wirksamkeit eines Resveratrolderivats M8 erfolgreich durchgeführt werden.

Proteomics gibt Einblick in pathophysiologische Prozesse

„Wir haben neue Einblicke in den zugrundeliegenden Mechanismus der Resistenz auf BRAF-Inhibition gewonnen. Darauf basierend könnten sich neue rationale Therapiekonzepte und prädiktive und pharmakodynamische Biomarker entwickeln lassen“, erklärt Studienleiterin Verena Paulitschke von der klinischen Abteilung für Allgemeine Dermatologie und Dermato-Onkologie an der Universitätsklinik für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien.

Trotz intensiver Forschungsbemühungen, die Resistenzmechanismen der BRAF-Inhibition insbesondere auf genetischer Ebene zu beleuchten, ist der Durchbruch noch nicht geschafft. Eine entscheidende Rolle spielt hier die hohe Plastizität und Heterogenität des Melanoms, die den Tumorzellen erlaubt, sich an die biologischen Prozesse anzupassen.

Originalpublikation:

Vemurafenib Resistance Signature by Proteome Analysis Offers New Strategies and Rational Therapeutic Concepts
Verena Paulitschke et al.; Molecular Cancer Therapeutics, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0701; 2015

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