DLBCL: Lymphom-Signalweg als wunder Punkt

21. April 2015
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Ein Schlüssel-Signalweg beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann mit Wirkstoffen unterbrochen werden, die bereits in der klinischen Entwicklung sind. Das kann für Diagnose, Prognose und Therapie der Krankheit von großer Bedeutung sein.

Obwohl das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) bösartig ist, liegt die Heilungsrate nach einer Chemotherapie in Kombination mit Antikörpern bei 60 bis 70 Prozent. Gewisse Typen von DLBCL sprechen allerdings auf diese Standardtherapie nicht gut an, was eine sehr schlechte Prognose für die Betroffenen zur Folge hat. Die Biologie dieses Lymphomtyps ist bislang noch unverstanden, wodurch es an zielgerichteten Therapieansätzen mangelt. Ein neuer Signalweg wurde identifiziert, der in Lymphomzellen des DLBCL aktiv und für diese überlebenswichtig ist und der mit bereits vorhandenen Wirkstoffen effizient attackiert werden kann.

Bei dem experimentellen Ansatz gingen die Forscher der Universität Zürich von der Hypothese aus, dass nicht nur genetische, sondern auch epigenetische Veränderungen bei der Entstehung von Lymphomen eine wichtige Rolle spielen könnten. Daher analysierten sie über das ganze Genom die Methylierung der DNA. Eine veränderte DNA-Methylierung ist ein häufiges Merkmal verschiedenster Tumortypen, weshalb es nahelag, dass auch Lymphomzellen diesen regulatorischen Mechanismus zu ihrem Vorteil ausnutzen würden.

Prognose-Faktor für das langfristige Überleben

Die bioinformatische Analyse der Methylierungsprofile von rund 70 Patientenfällen förderte acht Genloci auf der DNA zutage, die allesamt abnormal hypermethyliert und für das Überleben der Zellen wichtig waren. „In weiteren Experimenten kristallisierte sich aus den acht Genloci schließlich ein Gen heraus, das in fast allen untersuchten Lymphom-Patienten aufgrund einer DNA-Methylierung blockiert ist und deshalb nicht in Protein übersetzt werden kann“, fasst Studienleiterin Anne Müller zusammen.

Die epigenetische Stilllegung dieses Genlokus erwies sich in mehreren großen Patientenkohorten als hochgradig signifikanter, negativer prognostischer Faktor für das langfristige Überleben von DLBCL-Patienten. „Damit könnte dieser Faktor für die die Diagnose und Prognose, sowie für Therapieentscheidungen in Zukunft von großer Bedeutung sein“, so Müller.

Etablierte Wirkstoffe besonders effektiv

Der neu identifizierte Genlokus enthält die genetische Information für eine Phosphatase, die einen wichtigen Signalweg in den Lymphomzellen reguliert und offenbar für das Überleben der Tumorzellen essentiell ist. Für diesen Signalweg sind bereits Hemmstoffe in der klinischen Entwicklung; nun konnte man sowohl in Zellkulturen als auch im Tiermodell nachweisen, dass diese auch gegenüber Lymphom-Zellen wirksam sind: Lymphome von Mäusen, die mit dem Wirkstoff behandelt wurden, wuchsen deutlich langsamer als jene von unbehandelten Mäusen. „Interessanterweise erwiesen sich Kombinationstherapien mit anderen bereits etablierten Wirkstoffen als besonders effektiv“, erklärt Schmid, „und damit ist der neu beschriebene Signalweg ein vielversprechendes Ziel zukünftiger Krebstherapien.“

Originalpublikation:

DUSP4 deficiency due to promoter hypermethylation drives JNK sig-naling and tumor cell survival in diffuse large B-cell lymphoma
Anne Müller et al.; The Journal of Experimental Medicine, doi: 10.1084/jem.20141957; 2015

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Forschung, Medizin, Onkologie

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