Notch-Signalweg: Modell knackt den Code

26. März 2015
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Ein Regulationsmechanismus, der die Funktionalität des Notch-Proteins und somit seine Wirkung als Onkogen entscheidend beeinflusst, ist entschlüsselt. Dabei wird das Notch-Protein selbst durch die Methyltransferase CARM1 methyliert, was die Genexpression im Organismus verändert.

Die Entwicklung eines Organismus aus einer befruchteten Eizelle wird durch eine überraschend kleine Zahl evolutionär hochkonservierter Signalkaskaden gesteuert. Eine solche Kaskade ist der Notch-Signalweg. Aufgrund dieser Bedeutung haben Mutationen im Notch-Gen schwerwiegende Folgen für den Organismus. So sind Notch-Mutationen, die den Abbau des Notch-Proteins stören, eine der häufigsten Ursachen bei der akuten lymphoblastischen Leukämie.

Im Zentrum der Forschung zum Notch-Signalweg stand in den vergangenen Jahren die epigenetische Kontrolle der Genexpression durch Notch. Diese Regulation setzt nicht am Genom selbst an, sondern an der Verpackung der DNA, die aus Chromatin besteht. Wichtiger Bestandteil der Regulation ist die Modifikation der Proteine, zum Beispiel durch Übertragung oder Entfernung von Methylgruppen. Eine solche Methylierung kann die Funktion des Proteins verändern. Bestimmte Methyltransferasen, die Histonproteine modifizieren, können über diese Chromatinmodifikationen direkt die Genexpression beeinflussen.

Notch-Modifikationen am Computer simulieren

Die Forschergruppe um Prof. Borggrefe zeigt, dass das Notch-Protein selbst durch die Methyltransferase CARM1 methyliert wird. Die Methylierung wirkt sich auf Aktivität und Stabilität des Notch-Proteins aus: Genexpression und Entwicklungsprozesse innerhalb eines Organismus verändern sich dadurch maßgeblich. Darauf aufbauend ist ein mathematisches Modell entwickelt worden, das Stärke und Dauer eines Notch-Signals berechnet und mit dessen Hilfe man die Wirkung von Notch-Modifikationen am Computer simulieren und vorhersagen kann.

Originalpublikation:

Site-specific methylation of Notch1 controls amplitude and duration of the Notch1 response
Tilman Borggrefe et al.; Science Signaling, doi: 10.1126/scisignal.2005892; 2015

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Medizin, Onkologie

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