Brustkrebs: Tumorzellen-Resistenz ausgehebelt

25. März 2015
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Fehlt bei BRCA1- oder BRCA2-defekten Tumoren ein bestimmtes Gen, gelingt es den Tumorzellen, ihr eigenes Erbgut zu reparieren. Dadurch werden sie resistent gegenüber PARP-Inhibitoren. Eine Blockade des Proteins ATM sensibilisiert die Tumorzellen wieder für Therapien.

Eine lokale Krebstherapie ist häufig sehr wirkungsvoll. Bei Patienten, deren Krebs bereits Metastasen entwickelt hat, muss allerdings eine Chemotherapie angewendet werden. „Die Chancen auf eine komplette Heilung sind in diesen Fällen leider oft gering“, sagt Sven Rottenberg vom Institut für Tierpathologie an der Vetsuisse Fakultät der Universität Bern. „Die meisten dieser Patienten entwickeln früher oder später eine Resistenz gegen alle Medikamente. Bei ihnen gehört die Krebstherapieresistenz zu den häufigsten Todesursachen.“

Defekt bei DNA-Reparatur als Achillesferse der Krebszellen

Ein internationales Forscherteam unter Rottenbergs Leitung hat nun einen Mechanismus entdeckt, mit dem gewisse Arten von Krebszellen diese Resistenz aufbauen. Und nicht nur das: „Indem wir ein Protein blockiert haben, welches in die Reparatur der Krebszellen involviert ist, konnten wir die Resistenzbildung in Laborversuchen verhindern.“ Rottenberg hofft, dass aufgrund dieser Befunde die Therapie von Brust- und Eierstockkrebs in der Zukunft verbessert werden kann.

Hintergrund der Studie ist eine Therapie, die kürzlich für Patienten mit sogenannten BRCA1- oder BRCA2-defekten Tumoren zugelassen wurde. Die im menschlichen Körper natürlich vorkommenden Proteine BRCA1 und BRCA2 spielen eine zentrale Rolle bei der Reparatur von Defekten der DNA. Sind die Proteine inaktiv – was bei vielen Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs der Fall ist – kommt es zu einer fehlerhaften Reparatur. Das kann zu Krebs führen. Dieser Nachteil wird nun allerdings therapeutisch ausgenutzt, wie Rottenberg erläutert: „Weil sich BRCA1- oder BRCA2-defekte Krebszellen selbst nicht richtig reparieren können, sprechen sie auf Therapien an, welche die DNA schädigen.“ Zum Einsatz kommen dabei sogenannte PARP-Inhibitoren. Diese treffen sowohl gesunde Zellen wie auch den Krebs. Während die normalen Zellen den Schaden noch reparieren können, gelingt dies den Tumorzellen nicht, und sie sterben.

Die Protein-Blockade

Trotz des Erfolges der PARP-Inhibitoren zeigen erste klinische Studien auch, dass viele Patienten eine Therapieresistenz entwickeln. Bis jetzt sind die genauen Mechanismen der Resistenzbildung unklar, wie Rottenberg sagt. Er und sein Team stellten nun bei Laborversuchen fest, dass die Krebszellen es schaffen, das eigene Erbgut zu reparieren, obwohl ihnen eigentlich die Reparatur-Proteine fehlen. Hierfür ist der Verlust eines speziellen Gens verantwortlich. Dieses Gen blockiert normalerweise die Reparatur bei BRCA1-defekten Krebszellen. „Doch einige Brustkrebspatientinnen haben Tumore, denen dieses Gen fehlt“, so Rottenberg. „Möglicherweise schlagen bei ihnen deshalb die Therapien mit den PARP-Inhibitoren nicht an.“

In Zellkulturen haben die Wissenschaftler aber jetzt eine alternative Behandlung der resistenten Tumorzellen gefunden: Sie blockieren das Protein ATM, welches ebenfalls in die DNA Reparatur involviert ist, und können so die resistenten Tumorzellen wieder für die Therapien sensibilisieren. Derzeit werden laut Rottenberg neu entwickelte ATM-Inhibitoren für erste klinischen Studien vorbereitet: „Ich hoffe dass wir bis in fünf Jahren erste Erfolge in der Klinik sehen werden.“

Originalpublikation:

REV7 counteracts DNA double-strand break resection and affects PARP inhibition
Sven Rottenberg et al.; Nature, doi: 10.1038/nature14328; 2015

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