Hirntumoren: Parvovirus selektiert mit Enzymhilfe

16. März 2015
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H1-Parvoviren können Krebszellen zerstören. Zur Vermehrung sind sie auf ein Enzym angewiesen. In gesunden Zellen gelingt es ihnen jedoch nicht, dieses zu aktivieren. In Hirntumoren dagegen ist es häufig dauerhaft aktiv. Erkenntnisse erklären die Selektivität der Viren für Krebszellen.

Um sich vermehren zu können, sind die Viren auf ein wichtiges Enzym in der Zelle angewiesen. Wissenschaftler im DKFZ entdeckten nun, dass es Parvoviren in gesunden menschlichen Zellen nicht gelingt, dieses Enzym zu aktivieren. In Hirntumoren dagegen ist das Enzym häufig dauerhaft aktiv, was den Viren ermöglicht, sich zu vermehren und dadurch die Krebszellen zu zerstören. Das erklärt nicht nur die Selektivität der Viren für Krebszellen, sondern hilft auch, diejenigen Tumorpatienten zu identifizieren, die von einer Parvovirus-Therapie profitieren können.

Parvoviren vermehren sich beim Menschen nur in Tumorzellen

Parvoviren, die eigentlich Nagetiere befallen, verursachen beim Menschen keine Krankheitssymptome. Sie können jedoch Krebszellen infizieren und abtöten. Die Details dieser biologischen Selektivität der Viren waren lange nicht verstanden. „Da die Viren aber möglicherweise bald schon eine Rolle in der Krebsmedizin spielen könnten, ist es wichtig zu wissen, warum sie sich beim Menschen ausschließlich in Tumorzellen vermehren“, erklärt der Virologe Dr. Jürg Nüesch vom Deutschen Krebsforschungszentrum.

Kinase PDK1 als Hauptschalter

Um ihren Lebenszyklus in der Zelle zu vervollständigen und die nächste Virengeneration hervorzubringen, sind die Viren auf die Aktivität eines zellulären Enzyms, der Kinase PDK1, angewiesen. Diese Kinase wirkt wie ein Hauptschalter für zahlreiche Zellfunktionen. Normalerweise wird sie von außen aktiviert, wenn Wachstumsfaktoren an die Zelle andocken.

Jürg Nüesch und seine Kollegen Séverine Bär und Jean Rommelaere entdeckten nun: In Zellen von Mäusen, die zu den natürlichen Wirten des Parvovirus H1 gehören, kann das Virus die PDK1 über einen Wachstumsfaktor-unabhängigen, internen Weg aktivieren. Dabei hilft ein Enzymkomplex namens PKCη/Rdx. Dieser Komplex überträgt eine Phosphatgruppe auf einen ganz bestimmten Baustein der PDK1 und aktiviert sie dadurch.

Normale menschliche Zellen bleiben verschont

In normalen menschlichen Zellen dagegen, in denen es sich nicht fortpflanzen kann, gelingt es dem Virus nicht, PDK1 auf diesem alternativen Weg zu aktivieren. Statteten die Forscher diese Zellen in der Kulturschale jedoch mit einer dauerhaft aktivierten PDK1 aus, wurden sie empfänglich für die Virusinfektion und Virusvermehrung.

In Krebszellen, speziell im Glioblastom, dem bösartigsten unter den Hirntumoren, sieht die Sache anders aus: In 36 Prozent von 70 untersuchten Glioblastom-Gewebeproben, so entdeckten Nüesch und Kollegen, ist die PDK1 schon von vornherein phosphoryliert und damit dauerhaft aktiviert.

Biomarker für Therapieerfolg gefunden

„Für Krebszellen ist eine ständig aktivierte PDK1 biologisch sinnvoll, denn damit sind sie von Wachstumsfaktoren unabhängig. Das wiederum nützen die Parvoviren für ihre Zwecke aus“; erläutert Jürg Nüesch. „Wir haben hier erstmals eine molekulare Ursache für die natürliche Selektivität gefunden. Und darüber hinaus haben wir mit der PDK1-Phosphorylierung einen Biomarker entdeckt, der uns vorhersagt, bei welchen Tumoren eine Parvovirus-Therapie überhaupt anschlagen kann.“

Gegen Hirntumoren werden derzeit auch Wirkstoffe erprobt, die die Wachstumsfaktor-Rezeptoren auf der Zelloberfläche blockieren. Auch hier hat der Nachweis der PDK1-Phosphorylierung prädiktiven Wert: Ist die PDK1 auf dem alternativen Weg aktiviert, so ist die Krebszelle unabhängig von Wachstumsfaktoren – deren Blockade nützt dem Patienten daher nichts.

Originalpublikation:

PKCη/Rdx-driven Phosphorylation of PDK1: A Novel Mechanism Promoting Cancer Cell Survival and Permissiveness for Parvovirus-induced Lysis
Séverine Bär et al.; Plos Pathogen, doi: 10.1371/journal.ppat.1004703; 2015

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