Alzheimer: Amyloide mit NOS2 hemmen

26. Januar 2012
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Winzige Ablagerungen im Gehirn sind charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Forscher haben nun einen Mechanismus entdeckt, der die Ausbildung dieser Plaques verstärkt. Bei Mäusen führte seine Hemmung zu einem Schutz vor Lern- und Gedächtnisstörungen.

Die Zahl der Menschen in Deutschland, die an der Alzheimer-Krankheit leiden, hat sich in den vergangenen Jahrzehnten stark erhöht. Doch noch immer suchen Forscher nach dem eigentlichen Auslöser der Demenzerkrankung. Hauptverdächtiger ist schon seit vielen Jahren ein kleines Peptid namens Amyloid-beta, das ein Bruchstück eines viel größeren Proteins ist. Dieses so genannte Amyloid-Vorläuferprotein (APP) steckt in der Zellhülle von Neuronen und spielt vermutlich eine Rolle in den Synapsen, die für die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen verantwortlich sind.

Hat APP seine Aufgabe erfüllt, wird es Stück für Stück in seine Bestandteile zerlegt. Doch nicht immer gelingt der vollständige Abbau von APP. Dann bleiben vor allem Amyloid-beta-Peptide übrig, die aus 40 oder 42 Aminosäuren bestehen. Das längere dieser Peptide neigt sehr stark zur Aggregation und ist Hauptbestandteil der Alzheimer-Plaques – extrazelluläre Ablagerungen, die man in großen Mengen bei allen Betroffenen im Gehirn finden kann.

Nitrierung verstärkt Aggegratbildung

Ein Forscherteam der Universität Bonn hat nun bei Modellmäusen der Alzheimer-Krankheit einen Mechanismus entdeckt, der die Neigung von Amyloid-beta, Aggregate zu bilden, fördert und so die Entstehung der Plaques initiiert und deren Ausbreitung im Gehirn beschleunigt. Wie die Wissenschaftler um Professor Michael Heneka im Fachjournal Neuron mitteilen, beruht dieser Prozess auf der Modifikation der Aminosäure Tyrosin, die sich an Position 10 im Amyloid-beta-Peptid befindet. “Diese Aminosäure wird durch das Enzym Stickoxidsynthase 2 nitriert”, sagt Heneka, der Oberarzt an Klinik und Poliklinik für Neurologie am Universitätsklinikum Bonn ist. “Die modifizierte Aminosäure kommt sowohl im Kern der Plaques von Alzheimer-Patienten als auch bei unseren Modellmäusen vor und scheint so etwas wie der Kondensationskeim für die Ablagerungen zu sein.“

Durch das nitrierte Tyrosin, so der Neurologe, verändere sich vermutlich die räumliche Struktur von Amyloid-beta. Die Fehlfaltung verstärkt die Tendenz, dass einzelne Peptid-Moleküle aneinanderkleben und so immer größere Aggregate bilden. Die Ablagerungen lösen eine Entzündung aus, was wiederum die Produktion der Stickoxidsynthase 2 (NOS2) weiter ankurbelt. Dieser verhängnisvolle Kreislauf, so Heneka, laufe immer weiter, denn sei NOS2 einmal angeschaltet, lasse sich das Enzym in seiner Aktivität nicht mehr stoppen.

Enzymblockade schützt vor Ablagerungen

Die Forscher kamen dem neuen Mechanismus auf die Schliche, als sie bei speziell gezüchteten Mäusen, die an einer alzheimerähnlichen Erkrankung litten, die Aktivität von NOS2 unterbanden. Entweder schalteten sie das Gen für NOS2 aus oder blockierten das Enzym durch die Gabe des Hemmstoffs L-NIL. “Durch diese Eingriffe wurde nicht nur die Gesamtmenge an Amyloid-beta drastisch reduziert, sondern die Tiere wurden gleichzeitig vor Lern- und Gedächtnisstörungen komplett geschützt“, berichtet Heneka.

Er hält es deshalb für möglich, dass die Hemmung von NOS2 auch bei Alzheimer-Patienten prinzipiell das Fortschreiten der Krankheit aufhalten könnte. Ob L-NIL, das bereits in klinischen Studien bei Asthma-Patienten erprobt wurde, tatsächlich eine neue Therapiemöglichkeit für Alzheimer-Patienten darstelle, müsse jedoch erst noch in weiteren Tests geklärt werden, sagt Heneka. Ein anderer Therapieansatz, den die Bonner Forscher gerade untersuchen, soll das Immunsystem gegen die modifizierten Amyloid-beta-Peptide in Stellung bringen. Durch eine passive oder aktive Immunisierung könnte es gelingen, dass Zellen der körpereigenen Abwehr die schädlichen Peptide gezielt angreifen und vernichten.

Früher Therapiebeginn erhöht Erfolgsaussichten

Der Erfolg beider Ansätze hängt jedoch wesentlich davon ab, im welchem Krankheitsstadium sie eingesetzt werden. Sei die Krankheit, so Heneka, erst einmal so weit fortgeschritten, dass die Patienten deutliche Symptome zeigten, komme ihre Anwendung wahrscheinlich zu spät, denn dann habe der massive Verlust von Neuronen schon begonnen. “Leider ist es momentan nicht möglich, die Krankheit so früh zu diagnostizieren, dass die Patienten noch keine Nervenzellen verloren hätten”, sagt Heneka. Vielleicht ließe sich aber immerhin der Krankheitsverlauf stabilisieren.

Professor Sascha Weggen vom Institut für Neuropathologie am Universitätsklinikum Düsseldorf hält Henekas Hypothese, wie die Alzheimer-Krankheit entstehen könnte, für einen interessanten mechanistischen Ansatz, den man weiter verfolgt sollte. Auch wenn die Idee von Heneka schlüssig sei und die Bonner Forscher bei Modellmäusen überzeugend hätten zeigen können, dass die Nitrierung des Peptids die Aggregation verstärke, stehe der Beweis allerdings noch aus, dass dieser Vorgang auch bei Alzheimer-Patienten eine entscheidende Rolle spiele, findet Weggen.

125 Wertungen (4.3 ø)
Medizin

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5 Kommentare:

Dr. Braun hat hier m. E. ein sehr interssantes Thema aufgegeriffen. Nämlich , ob Alzheimer nicht im weitesten Sinne durch Umwelteinflüsse bei möglicherweise zusätzlich genetischer Konstellation erworben werden kann. Diese Forschung verdient breiteste Unterstützung. Jeder vernünftige Denkansatz ist hier willkommen. Es liegt doch auf der Hand, dass bei diesen Erkrankungen BSE-artige Mechanismen wirksam seien könnten. (Und nicht Amalgam oder sonst ein so oft bei DOC-Check diffus diskutiereter “Schwachsinn”).
Dr. Rohde (Neurologe)

#5 |
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Dr Gerhard Rammes
Dr Gerhard Rammes

Sehr geehrte Kollegen,
das Auftreten von Plaques ist nicht das Entscheidende. Plaques sind – nach gängigem Wissen – lediglich Abfallhaufen der Zelle um toxische Abeta Peptide unschädlich zu machen. Wichtig sind die löslichen Ab-Peptide. Über die Jahrzehnte, die die Alzheimer’sche Krankheit zur Manifestierung benötigt, werden scheinbar sehr viele Ab-Peptid Formen gebildet (Ab1-40, Ab1-42, Ab25-35, Pyro Ab, usw) und prozessiert (übrigens auch bei Gesunden, nur nicht in dem Maße – Picomolare Konzentration sind sogar für Gedächtnisprozesse fördernd). Diese Ab-Peptide oligomerisieren dann zu Dimeren, Trimeren,.. Dodekameren, usw und entwickeln so ihre toxische Wirkung. Deshalb ist diese Form der Forschung keine vermeindliche Sackgasse.

MFG,
Prof Gerhard Rammes

#4 |
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Medizinphysiker

Herrn Dr. Braun, ich gratuliere: M. E. ist es Ihnen ausgezeichnet gelungen, neueste Entwicklungen in der Alzheimer-Forschung kurz, präzise und dennoch leicht verständlich darzustellen.

#3 |
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Sehr geehrte Kollegen,

den Einwand von Herrn Dr. Tremblau kann ich nur unterstützen, warum wird in einer vermeindlcihen Sackgasse weitergeforscht?

MfG
Susanne Geißner

#2 |
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Dr. med. ERNST  H. Tremblau
Dr. med. ERNST H. Tremblau

Sehr geehrte Frau (Kollegin?) Braun,

es ist lange schon bekannt, dass es geistig agile,
Nicht-Alzheimer Gesunde gibt, die mit zahlreichen
Amyloid-Plaques auffallen.-

Leider gelingt es kaum hier als Diskutant selbst Fragen zu
stellen oder auf Beiträge ein Echo zu erhalten !

Trotzdem: was könnten Sie im Interesse aller hier
dazu (s.o.) sagen ?

Mkit feundlichen Grüssen
Ernst H. Tremblau Dr.med.

#1 |
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