Autophagie: Komplex hilft beim Proteinabbau

5. Februar 2015
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Neurodegenerative Erkrankungen sind vielfach durch Proteinablagerungen im Gehirn gekennzeichnet. Pathobiochemiker weisen den RAB3GAP-Komplex dem zellulären Autophagie-Netzwerk zu und identifizieren ihn somit als Faktor, der den Abbau von Proteinen beeinflusst.

Ein Team um Univ.-Prof. Dr. Christian Behl und Dr. Andreas Kern vom Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz konnte zeigen, dass der RAB3GAP-Komplex den Abbauprozess von Proteinen entscheidend beeinflusst, indem er einen bedeutenden Faktor des zellulären Autophagie-Netzwerks darstellt. „Der kontrollierte Proteinabbau durch die Autophagie ist eine zentrale Säule der Proteinhomöostase. […] Indem wir neue Faktoren dieses Prozesses identifiziert haben, konnten wir unser Verständnis für altersabhängige Störungen erweitern“, stellt Professor Behl fest.

Konkret fanden die Pathobiochemiker heraus, dass der RAB3GAP-Komplex die Bildung autophagischer Vesikel unterstützt. Dabei handelt es sich um Bläschen mit einer Lipid-Hülle, die die abzubauenden Substrate in ihr Inneres einschließen. Die autophagischen Vesikel verschmelzen dann mit Lysosomen, die Verdauungsenzyme enthalten und die Substrate in ihre Bestandteile zerlegen. „Damit sich autophagische Vesikel bilden können, braucht es Lipidmembranen, deren Verfügbarkeit die Zelle gewährleisten muss. Unsere Entdeckung legt nahe, dass der RAB3GAP-Komplex Lipide rekrutiert, die für den Abbau von Proteinen mittels Autophagie benötigt werden“, sagt Dr. Andreas Kern vom Institut für Pathobiochemie, der die Experimente federführend leitete.

Bislang war nur bekannt, dass der RAB3GAP-Komplex für die Regulation der RAB-GTPase RAB3 wichtig ist und den Vesikeltransport an den Synapsen beeinflusst. Die nun aufgezeigte duale Funktionalität des Komplexes ist besonders im Hinblick auf Erkrankungen des Nervensystems von besonderer Bedeutung.

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Der nur 1 mm große, durchsichtige Fadenwurm Caenorhabditis elegans zeichnet sich unter anderem durch eine kurze Generationszeit und genau festgelegte Zellzahl aus und dient als Modellorganismus. © Dr. Andreas Kern, Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz

Die Entdeckung der Mainzer Wissenschaftler basiert auf Experimenten mit dem Fadenwurm C. elegans. In C. elegans haben die Biochemiker circa 2.500 Gene mittels spezieller molekularbiologischer Methoden gezielt einzeln ausgeschaltet und die Effekte auf die Proteinaggregation analysiert. Den Wissenschaftlern gelang es so, zahlreiche Gene zu identifizieren, deren „Abschalten“ zu einer verstärkten Proteinablagerung führte. Die genaue Analyse der Funktion erfolgte dann in humanen Kulturzellen.

Die Arbeitsgruppe von Professor Behl konnte zudem zeigen, dass die positive Modulation der Autophagie durch den RAB3GAP-Komplex einem bereits bekannten negativen Autophagie-Regulator entgegenwirkt. „Unsere Hypothese ist, dass die Balance der beiden entgegengesetzt wirkenden Moleküle die autophagische Gesamtaktivität von Zellen bestimmt. Wir glauben, dass wir nicht nur dem Verständnis des Prozesses der Autophagie näher gekommen sind. Vielmehr sehen wir die Chance, mit seiner gezielten Modulation neue Ansatzpunkte für die Therapie und die Prävention neurodegenerativer Erkrankungen entwickeln zu können“, so Professor Behl.

Originalpublikation:

RAB3GAP1 and RAB3GAP2 modulate basal and rapamycin-induced autophagy
Christian Behl et al.; Autophagy, doi: 10.4161/15548627.2014.994359; 2015

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Medizin, Neurologie

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