Proteinproduktion: Signal-Missachtung löst Ticket

5. Januar 2015
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Start und Stopp – klare Ansagen wie diese galten bisher als eine Art Qualitätssicherung bei der Herstellung von Proteinen in Körperzellen. Das Überlesen des Stopp-Signals kann jedoch biologisch durchaus gewollt sein und als Fahrticket zu Reisezielen innerhalb der Zelle dienen.

Jede Körperzelle kann Proteine durch Verkettung von Aminosäuren herstellen. In der Regel beginnt die Proteinproduktion an Ribosomen mit einem Start-Codon und endet mit einem Stopp-Codon. Dabei kommt es immer wieder mal vor, dass bei der Proteinherstellung das Stopp-Codon überlesen wird. Die Produktion geht dann weiter, bis ein anderes Stopp-Codon das Wachsen der Proteinkette stoppt. Durch das Überlesen des Stopp-Codons wird das Protein um ein Anhängsel verlängert. Da kein biologischer Vorgang in Körperzellen mit 100-prozentiger Genauigkeit abläuft, kann das im Prinzip bei jedem Protein passieren. Die Zelle versucht aber mit vielen Mitteln, diese Fehlinterpretation von Stopp-Codons zu verhindern.

Bisher dachte man, dass das gelegentliche Überlesen von Stopp-Codons ein unvermeidlicher Vorgang ist und von den Zellen einfach in Kauf genommen wird. Die Arbeitsgruppe von Priv.-Doz. Dr. Sven Thoms in der Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde an der Universitätsmedizin Göttingen hat in Zusammenarbeit mit Thomas Lingner, Institut für Bioinformatik der UMG, herausgefunden, dass das Überlesen eines Stopp-Codons nicht unbedingt eine unerwünschte Nebenerscheinung der Proteinherstellung ist.

Die Göttinger Forscher entdeckten, dass sich ungefähr zwei Prozent eines altbekannten Enzyms durch das Überlesen des Stopp-Codons verlängern: Es handelt sich um die Laktatdehydrogenase (LDH). Das Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Energiegewinnung in jedem Organismus. Dr. Thoms und Mitarbeiter konnten zeigen: Das Anhängsel, das durch das Überlesen des Stopp-Codons bei der Herstellung dieses Enzyms entsteht, trägt eine wichtige Information. Erst diese angehängte Information bewirkt, dass das Enzym LDH nicht im Zytoplasma der Zelle bleibt, sondern zu den Peroxisomen transportiert wird. Die Göttinger Molekularmediziner haben damit einen neuen Mechanismus entdeckt, wie beim Menschen Proteine an bestimmte Orte in der Zelle gelangen können.

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Lactatdehydrogenase (LDH) ist ein altbekanntes Enzym, das aus vier Untereinheiten besteht, die hier in grün, rot, beige und orange dargestellt sind. Forscher an der UMG haben herausgefunden, dass diese Untereinheiten an den gelb markierten Enden Anhängsel bekommen können, mit deren Hilfe LDH ins Peroxisom transportiert wird. Diese Anhängsel mit der Adressierung für Peroxisomen entstehen, indem bei einem Teil der LDH das Stopp-Codon überlesen wird. © Abbildung: aus Schueren et al. eLife 2014;3:e03640.

Mathematischer Algorithmus hilft bei der Suche

LDH hat in Peroxisomen eine wichtige Aufgabe. Das von der LDH gebildete Laktat dient dazu, die Stoffwechselfunktion von Peroxisomen in Schwung zu halten. Wenn durch einen genetischen Defekt der Stoffwechsel von Peroxisomen eingeschränkt ist, kann das schwerwiegende angeborene Erkrankungen zur Folge haben.

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Bei der Translation werden die Information der mRNA in jeder Körperzelle in Protein übersetzt. Ein Stopp-Codon auf der mRNA signalisiert normalerweise das Ende der Translation. Thoms und Kollegen erkannten, dass bei ca. 2 % aller Laktatdehydrogenase (LDH)-Moleküle das Stopp-Codon überlesen wird (readthrough). Dadurch bekommt die LDH ein kleines Anhängsel, das die Adressierung für ein Zellorganell enthält, das sich in jeder Körperzelle befindet: das Peroxisom. So kann die Zelle sicherstellen, dass immer ein bestimmter Anteil der LDH in das Peroxisom gelangt und dort aktiv sein kann. © Schema: umg/Thoms

Die Göttinger Forscher entdeckten die neue Form der LDH, indem sie das gesamte menschliche Genom mit einem speziellen mathematischen Algorithmus absuchten. Dieser kann vorhersagen, wie wahrscheinlich ein Stopp-Codon überlesen wird. In Zukunft wollen die Biowissenschaftler diesen Ansatz dazu verwenden, um weitere Zellproteine zu finden, die diesen neuen und ungewöhnlichen Mechanismus des Überlesens von Stopp-Codons für ihre Funktion nutzen. Sie wollen ihre Entdeckung zudem in der therapeutischen Forschung zu genetischen Krankheiten einsetzen, die durch vorzeitige Stopp-Codons verursacht werden.

Originalpublikation:

Peroxisomal lactate dehydrogenase is generated by translational readthrough in mammals
Sven Thoms et al.; eLife, doi: 10.7554/eLife.03640; 2014

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2 Kommentare:

Prof. Dr. Jan Koolman
Prof. Dr. Jan Koolman

Es sollte nicht unerwähnt bleiben, dass eines der drei Stoppcodons von mRNA bei der Synthese von Selenocysteinproteinen ebenfalls nicht als Stopp der Translation interpretiert wird, sondern zum Einbau der 21. Aminosäure Selenocystein führt.

#2 |
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Mitarbeiter Industrie

nach meinem vermutlich veraltetem Fachwissen von Anfang/Mitte der 90er bedeutet dies wohl, dass es ausser den N-terminalen Signalspeptiden zum ER etc. wohl auch c-terminale Sequenzen existieren?

#1 |
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