Mantelzelllymphom: Mutation verhindert Apoptose

19. Dezember 2014
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Die Ubiquitin-Ligase FBXO25 markiert beim Mantelzelllymphom das „Überlebensprotein“ mit einem Signalmolekül, damit dieses vor der Apoptose entsorgt wird. Ist FBXO25 fehlerhaft, wachsen die Krebszellen unkontrolliert weiter. Eine Behandlung von FBXO25 macht dies rückgängig.

Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Florian Bassermann analysierten Zellproben aus menschlichen Mantelzelllymphomen, um dort in der DNA nach Fehlern zu suchen. Sie entdeckten eine Region, die in fast 30 Prozent der Patienten mutiert und damit defekt war. Die Wissenschaftler stellten fest, dass der Bereich notwendig war, um ein Enzym, die UbiquitinLigase FBXO25, herzustellen. „Es ist bereits bekannt, dass Ubiquitin-Ligasen am Abbau von Proteinen in der Zelle beteiligt sind. Wir konnten jetzt zeigen, wie sie zur Entstehung von Lymphdrüsenkrebs beitragen können.“, so Bassermann.

Überlebensstrategie der Krebszellen

In zahlreichen Experimenten entschlüsselten die Wissenschaftler einen neuen Signalweg, der den programmierten Zelltod einleitet. Damit eine Zelle mit ihrer eigenen Zerstörung beginnt, muss zuerst ein Protein entsorgt werden, dessen Existenz in gesunden Zellen das Überleben sichert. Die Forscher entdeckten, dass die Ubiquitin-Ligase FBXO25 genau dieses Protein mit einem Signalmolekül markiert, damit es von der zellulären Müllabfuhr zerstört wird.

„Ein Fehler in der Ubiquitin-Ligase führt dazu, dass dieser Mechanismus nicht mehr funktioniert. Die betroffenen Tumorzellen zerstören sich nicht mehr selbst und wachsen unkontrolliert.“, beschreibt Bassermann die Folgen. Zudem konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Zellen mit einer Mutation in FBXO25 signifikant schlechter auf Chemotherapeutika ansprachen – und damit die Tumore noch stabiler waren. In den untersuchten Krebszellen fanden die Forscher auch noch eine andere Mutation. Der Fehler lag in manchen Fällen auch beim „Überlebensprotein“ selbst, das aufgrund einer Mutation gegen den Abbau resistent war.

Ubiquitin-Ligasen als neues Ziel für Therapien

Nachdem die Wissenschaftler den neuen Signalweg aufgeklärt hatten, kam ihnen eine Idee für eine therapeutische Anwendung: Sie behandelten die Krebszellen so, dass sie wieder eine funktionsfähige Variante der Ubiquitin-Ligase bilden konnten. Die Krebszellen, die sich vorher durch den genetischen Defekt unkontrolliert geteilt hatten, zerstörten sich anschließend wieder selbst.

„Gerade unter dem Stichwort personalisierte Medizin, ist es sehr wichtig den genauen Fehler in einer Tumorzelle zu kennen, um Therapien besser auf die Tumorform anzugleichen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dieser neu entdeckte Signalweg für Mantelzelllymphome durchaus ein vielversprechender Therapieansatz sein könnte.“, fasst Bassermann zusammen.

Originalpublikation:

Disruption of the PRKCD–FBXO25–HAX-1 axis attenuates the apoptotic response and drives lymphomagenesis
Florian Bassermann et al.; Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.3740; 2014

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1 Kommentar:

Dr.Karl-Heinz Hubold
Dr.Karl-Heinz Hubold

Sehr geehrter Herr Bassestbetroffenerrmann, als Selbbetroffener bezüglicht des Mantelzelllymphoms(ED 08/2011)hätte ich Interesse, ob ich zu den 30% der Patienten gehöre, bei denen FBXO25 fehlerhaft war. Da ich mir per Durchflußzytometrie die MZ-Lymphomzellen fraktionieren ließ, könnte ich einen
kleinen Teil davon zur Untersuchung zusenden(in Formalin fixiert). Wenn Sie Interesse daran haben, melden Sie sich bitte. Ich weiß nicht, ob es für mich noch bedeutsam ist, weil nach der Hochdosischemotherapie u.chemischen Knochen- markablation mein Knochenmark mit autologer Stammzelltransplantation neu aufgebaut wurde. Bis jetzt ergaben sich in den Kontrollen zum Glück keine Anzeichen eines Rezidivs der Erkrankung.
Mit freundlichen Grüßen Dr.Karl-Heinz Hubold aus Wismar,e-mail:hwihu@web.de
Mit freundlichen Grüßen

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