SLE: Wie Zellstress zu Autoimmunität führt

18. Dezember 2014
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Umweltbedingte Stressfaktoren können der Auslöser von Autoimmunität sein. Hierbei wird das DNA-Reparatursystem so geschädigt, dass defekte RNase-H2-Enzyme die Sensoren des Immunsystems aktivieren und dies zu einer unkontrollierten Typ-1-Interferon-Produktion führt.

Das menschliche Erbgut besteht aus DNA und enthält die Baupläne für alle Eiweißmoleküle der Zelle. Umweltbedingte und körpereigene Stressfaktoren wie Sonnenlicht oder reaktive Stoffwechselprodukte führen tagtäglich zu Schäden am Erbgut. Da bleibende Veränderungen am Erbgut potentiell schädlich sind und beispielsweise zu Krebs führen können, verfügt die Zelle über ausgefeilte Reparaturmechanismen, die Schäden am Erbgut reparieren, bevor diese bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben werden. So kann die Zelle veränderte DNA-Abschnitte aus dem Erbgut herausschneiden und durch neue ersetzen. Die Dresdner Forscher konnten nun zeigen, dass chronische DNA-Schäden über die Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu Entzündung und Autoimmunität führen können.

Es wird vermutet, dass DNA-Fragmente aus DNA-Reparaturvorgängen Sensoren des angeborenen Immunsystems aktivieren, deren eigentliche Aufgabe es ist, virale DNA zu erkennen und eine antivirale Immunantwort einzuleiten. Die inadäquate Aktivierung solcher Sensoren führt zur unkontrollierten Produktion von Typ-1-Interferon durch die Zelle, was eine überschießende Immunreaktion zur Folge hat. Auf diese Weise wird eine Immunreaktion ausgelöst, die sich gegen körpereigene Moleküle richtet. Ursache der chronischen DNA-Schäden sind Defekte in der RNase H2, einem Enzym, das an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist.

Mutationen in drei Untereinheiten der RNase H2 verursachen das Aicardi-Goutières Syndrom, eine seltene Autoimmunerkrankung des Kindesalters, die klinisch Ähnlichkeiten mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) aufweist. Gemeinsames Kennzeichen dieser Krankheitsbilder ist die chronische, in Schüben verlaufende Entzündung. Die Dresdener Forscher konnten zeigen, dass seltene Genvarianten in den RNase H2-Genen das Risiko an einem systemischen Lupus erythematodes zu erkranken erhöhen. Die assoziierten genetischen Veränderungen weisen auf neue zellintrinsische Mechanismen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems hin. Ähnlich wie Patienten mit Aicardi-Goutières Syndrom weisen Zellen von SLE-Patienten mit RNase H2-Mutationen DNA-Schäden auf, die mit einer chronischen DNA-Schadensantwort sowie einer Aktivierung von Typ-1-Interferon einhergehen. Die durch den Reparaturdefekt veränderte DNA bedingt zudem eine erhöhte Sensitivität der Patientenzellen gegenüber UV-Strahlung, die als wesentlicher Triggerfaktor einer Lupuserkrankung bekannt ist.



Originalpublikation:

Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity
Claudia Günther et al.; The Journal of Clinical Investigation, DOI:10.1172/JCI78001, 2014

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Forschung, Medizin

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1 Kommentar:

Weitere medizinische Berufe

Ein interessanter Artikel, dessen Erkenntnisse hoffentlich zu weiterer Entwicklung von neuen Medikamenten für Lupus-PatientInnen führen wird.

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