H2O2: Gezielte Oxidation steuert Zellfunktionen

16. Dezember 2014
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Peroxiredoxine fangen freies Wasserstoffperoxid (H2O2) ab und nutzen es, um damit spezifisch andere Proteine zu oxidieren und deren Funktion zu steuern. Auf diese Weise reguliert H2O2 beispielsweise die Genaktivität von STAT3 und steuert damit dessen Effizienz.

H2O2 überträgt Signale, indem es bestimmte Proteine an bestimmten Stellen oxidiert und damit entweder an- oder abschaltet. PD Dr. Tobias Dick und seine Mitarbeiter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) konnten nun erstmals zeigen, wie diese Signalübertragung durch gezielte Oxidation in menschlichen Zellen auf molekularer Ebene funktioniert.

Peroxiredoxine oxidieren mit H2O2 andere Proteine

Wissenschaftlern galt dieser Mechanismus lange Zeit als Rätsel: Ein signalübertragendes Molekül muss spezifisch wirken. Wie kann H2O2, kaum größer als ein Wassermolekül (H2O), bestimmte Proteine gezielt oxidieren, dabei aber andere gänzlich unberührt lassen? Und warum werden die relativ geringen Mengen H2O2, die als Signalstoff produziert werden, nicht sofort durch die Peroxiredoxine abgefangen, bevor H2O2 mit Zielproteinen reagieren kann?

Wie Dicks Team nun zeigte, ist die Lösung des Problems so einfach wie elegant: Die DKFZ-Forscher wiesen nach, dass H2O2 tatsächlich sofort nach seiner Entstehung von Peroxiredoxinen abgefangen wird. Doch was dann folgt, war unerwartet: Die Peroxiredoxine verwendeten das H2O2, um damit andere Proteine zu oxidieren. Sie arbeiten also tatsächlich als Fänger für H2O2-Moleküle – aber nicht um deren oxidative Wirkung zu verhindern, sondern um diese in geregelten Bahnen auf ganz bestimmte Ziele zu lenken.

Zielgenauigkeit führt zu Proteinsteuerung

Im Gegensatz zu dem winzigen H2O2-Molekül können Peroxiredoxine spezifisch mit anderen Proteinen wechselwirken. So sind sie in der Lage, andere Proteine zielgenau zu oxidieren, und damit deren Funktion zu steuern. Die oxidative Veränderung der Zielproteine ist dabei nur vorübergehend und stellt keinen Schaden dar.

Die Forscher demonstrierten das Prinzip an einem konkreten Beispiel: Als prominentes Zielprotein eines Peroxiredoxins identifizierten sie den Transkriptionsfaktor STAT3, der entzündliche Prozesse steuert und die Entstehung von Tumoren begünstigen kann. Sie konnten zeigten, dass das Peroxiredoxin die oxidative Wirkung des H2O2 an STAT3 weitergibt. Der Oxidationszustand von STAT3 bestimmte wiederum, wie effizient der Transkriptionsfaktor die Genaktivität steuert. Entgegen aller bisherigen Annahmen ließ sich eine direkte und spontane Oxidation von STAT3 durch freies H2O2 ausschließen.

Eingriff in krebsrelevante oxidative Signale

„Tumorzellen produzieren mehr H2O2 und nutzen oxidative Signale stärker als normale Zellen, um damit ihr Wachstum anzukurbeln. Da wir jetzt die Peroxiredoxine als wichtige Spieler bei der spezifischen Oxidation kennen, können wir hier ansetzten, um in krebsrelevante oxidative Signale einzugreifen“, erläutert Mirko Sobotta, der Erstautor der Arbeit. Die neue Studie löst nicht nur ein grundlegendes Problem der Biologie. Sie enthüllt auch eine neue Ebene der Regulation des krebsrelevanten Transkriptionsfaktors STAT3.

Originalpublikation:

Peroxiredoxin-2 and STAT3 form a redox relay for H2O2 signaling
Mirko Sobotta et al.; Nature Chemical Biology, doi: 10.1038/nchembio.1695; 2014

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