Cushing-Syndrom: Untereinheit ergreift Kommando

11. Dezember 2014
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Die Mutation des Schlüsselenzyms Proteinkinase A greift bei einem Drittel der Patienten mit Nebennierentumor in die Bildung des Enzymkomplexes ein. Die „regulatorische“ kann die „katalytische“ Untereinheit nicht mehr binden und hemmen, Cortisol wird ungehemmt ausgeschüttet.

Bei über einem Drittel der betroffenen Patienten mit Nebennierentumoren liegt eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vor, einem Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. „Aber der genaue Mechanismus, der zu dieser gesteigerten enzymatischen Aktivität geführt hat, war uns noch nicht klar“, sagt Davide Calebiro, neben Prof. Dr. Martin Lohse Teil einer Forschergruppe vom Rudolf-Virchow-Zentrum an der Uni Würzburg. Auch die Rolle der Mutation an sich wurde erst vor kurzem identifiziert.

Mutation greift in Komplexbildung ein

Calebiro, Prof. Dr. Martin Fassnacht und Kollegen gelang es nun, diese Mutation zu entschlüsseln. „Bei ersten strukturbiologischen Untersuchungen deutete sich schnell an, dass die Mutation hauptsächlich einen wichtigen Teil der ‚katalytischen‘, also der aktivierenden Untereinheit des Enzymkomplexes, betrifft“, sagt Calebiro.

Im Detail sieht es so aus, dass die Mutation bei der Bildung des Komplexes eingreift. „Man kann es sich so vorstellen, dass es sich hier um eine Verbindung von Schlüssel und Schloss handelt. Verändert man eines von beiden, funktioniert der Mechanismus nicht mehr“, erklärt Calebiro.

Mögliche Ansätze für die Behandlung des Cushing-Syndroms

Es kann kein ausgeglichenes Gebilde entstehen, da die „regulatorische” nicht mehr die „katalytische“ Untereinheit binden und hemmen kann. Die Steuerung des Komplexes durch das Signalmolekül cAMP ist somit unmöglich. Die aktivierende Untereinheit übernimmt das Kommando und es wird ungehemmt Cortisol ausgeschüttet.

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Auswirkung der PKA-Mutationen. Der „katalytischen“ Untereinheit (C) wird die Bindung der “regulatorischen” (R) und somit deren Kontrolle über die “katalytische” Untereinheit gehemmt. © Davide Calebiro

Calebiro und Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der genetischen und molekularen Prozesse neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten. „Dieses Wissen eröffnet uns eine Vielzahl von Ansatzpunkten, an denen wir möglicherweise eingreifen können“, sagt Calebiro.

Rolle der Mutationen bei anderen Krankheiten

Beispielsweise könne man Moleküle kreieren, die direkt an der mutierten „katalytischen“ Untereinheit der Proteinkinase A andocken und sie so hemmen. Weiterhin gelte es jedoch genauer herauszuarbeiten, welche Rolle die Mutationen auch bei anderen Krankheiten spielen.

Originalpublikation:

PKA catalytic subunit mutations in adrenocortical Cushing’s adenoma impair association with the regulatory subunit
Davide Calebiro et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms6680; 2014

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