Gezielte Krebstherapie: Pfeil kommt noch nicht an

9. Dezember 2014
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Molekularbiologische Analysen decken immer mehr Schwachstellen von Krebserkrankungen auf und ermöglichen eine gezielte Krebstherapie: „Targeted Therapies“ ersetzen zunehmend Chemotherapien. Aber die individuelle Therapie stößt im Klinikalltag noch auf Grenzen.

Vukasin S. traf die Krankheit gleich doppelt: Ärzte entdeckten bei ihm vor knapp zehn Jahren einen Tumor der Niere und Anomalien im Blutbild. Nach erfolgreicher OP rätselten Onkologen, wie sie die Leukämie therapieren könnten – eine Chemotherapie kam aufgrund der angegriffenen Niere nicht infrage. Doch Obinutuzumab führt letztlich zum Erfolg. Der humanisierte, monoklonale Antikörper richtet sich gezielt gegen CD20-positive B-Lymphozyten. Er kommt bei therapieresistenten chronisch-lymphatischen Leukämien oder bei Non-Hodgkin-Lymphomen zum Einsatz. Patienten leben länger als nach alleiniger Chemotherapie – bei geringeren Nebenwirkungen.

Klein und gemein

Mittlerweile haben kleine, innovative Moleküle („small molecules“) die Behandlung maligner Erkrankungen revolutioniert. Einige Beispiele: Tragen Krebszellen auf ihrer Oberfläche spezifische Rezeptoren, die auf anderen Zellen nicht vorkommen, lassen sich monoklonale Antikörper entwickeln. Dazu gehören unter anderem Cetuximab, Ipilimumab, Rituximab sowie Trastuzumab. Als weitere Strategie setzen Ärzte auf die Hemmung von Angiogenese-Mechanismen. Bevacizumab fängt den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ab – eine Option bei zahlreichen Krebserkrankungen. Darüber hinaus versuchen Forscher, Stoffwechselwege in entarteten Zellen zu stören. Als mögliche Targets fanden sie Inhibitoren der Tyrosinkinase (Erlotinib, Gefitinib sowie Imatinib). Patienten profitieren von geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zur unspezifischen Chemotherapie. Professor Dr. Michael Hallek von der Kölner Uniklinik vermutet sogar, in einigen Jahren könnten „targeted therapies“ Chemotherapien bei den meisten Krebsarten ersetzen.

Auf dem Sprung zur personalisierten Medizin

Trotzdem bleiben Herausforderungen. Aufgabe von Ärzten ist, für einen individuellen Patienten zum richtigen Zeitpunkt das passende Pharmakon aus einer Vielzahl von Substanzen auszuwählen. Am Beispiel von Bronchialkarzinomen zeigen Forscher, dass bereits heute personalisierte Therapien möglich sind. Ihre Herangehensweise lässt sich auf viele maligne Erkrankungen übertragen. Gemäß des Prinzips „zentral testen, dezentral behandeln“ senden Ärzte Biopsien an das Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs (NGML) am Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Köln/Bonn. Nachdem entsprechende Proben molekularpathologisch untersucht wurden, folgt eine Empfehlung zur Therapie – sowohl mit zugelassenen als auch mit experimentellen Pharmaka. Die AOK Rheinland/Hamburg zahlt als Partner im Netzwerk 1.750 Euro für Untersuchung und Empfehlung – Zweitmeinungen schlagen mit 200 Euro zu Buche. Damit haben neue Pharmaka einen Weg in die Regelversorgung gefunden, wenn auch nur im Rahmen von Modellprojekten.

Ein Plus an Lebenszeit

Patienten profitieren von der neuen Herangehensweise deutlich. Professor Dr. Jürgen Wolf, ärztlicher Leiter des CIO, berichtet, bei mehr als 50 Prozent der Proben seien tumorrelevante Alterationen aufgetreten. Das betrifft Gene wie ALK, BRAF, EGFR, HER2 oder KRAS. Wissen dies Ärzte, können sie zum besten Medikament greifen. Laut Wolf beträgt die Lebenserwartung unter Chemotherapie bei Patienten mit Bronchialkarzinom zehn bis zwölf Monate – im Vergleich zu drei Jahren bei zielgerichteter Behandlung. Patienten mit bestimmten EGFR-Mutationen profitieren besonders stark von EGFR-Inhibitoren. Bei ihnen verlängerte sich das Gesamtüberleben um 20 Monate, verglichen mit klassischen Chemotherapien. Traten Rearrangements bei ALK auf, lag der Gewinn bei zwölf Monaten.

Daten, nichts als Daten

Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben Forscher ebenfalls das Erbgut im Visier. Sie setzen auf die Analyse ganzer Krebsgenome aus Biopsien. Bis 2015 wollen sie bei jedem der 10.000 Patienten pro Jahr eine Totalsequenzierung des Krebsgenoms vornehmen. „Individuelle Unterschiede im molekularen Profil von Tumoren werden zukünftig immer häufiger als Basis für Therapieentscheidungen herangezogen“, sagt Professor Christof von Kalle, Sprecher des NCT-Direktoriums. „Auf dieser Grundlage möchten wir nun die individualisierte Krebsmedizin am NCT systematisch weiterentwickeln und das NCT zu einem internationalen Spitzenzentrum der individualisierten Krebsmedizin ausbauen.“ Dank moderner Labors mit Next-Generation-Sequencing-Technologien gelingt es heute schnell und preiswert, hinter die Fassade maligner Erkrankungen zu blicken. Dazu ein paar Zahlen: Bei der Totalsequenzierung von Medulloblastomen traten mehr als 760 Mutationen in knapp 600 Genen zu Tage – eine gewaltige Informationsmenge. Hier spielen Computertechnologien eine zentrale Rolle, um Rohdaten auszuwerten. Bioinformatiker widmen sich auch der Frage, wie Resistenzen entstehen.

Neues aus dem Labor

Während das CIO und das NCT auf molekularbiologische Analysen setzen, schlägt Jeffrey Engelman vom Massachusetts General Hospital in Boston pragmatische Wege ein, um noch gezielter passende Moleküle zu finden. Mithilfe von Fütterzellen (feeder cells) gelang es ihm in vielen Fällen, aus Biopsien von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom Zellkulturen anzulegen. Alle Personen litten nach anfänglichen Behandlungsversuchen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren an Rezidiven. Engelman exponierte Zellen in vitro mit 76 Pharmaka, von denen sich noch 59 in der klinischen Erprobung befanden. Dabei kombinierte er auch Wirkstoffe. Beispielsweise führte ein MEK-Inhibitor zusammen mit einem ALK-Inhibitor zum gewünschten Erfolg. In anderen Fällen machten SRC-Inhibitoren die Resistenz von ALK-positiven Tumoren zunichte. Aufgabe von Onkologen ist es jetzt, Ergebnisse aus dem Labor in die Praxis zu übertragen.

62 Wertungen (4.73 ø)

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6 Kommentare:

Arzt
Arzt

@Franz Demir völlig richtig, natürlich nur da wo technisch möglich,
aber das ist eher die Mehrzahl als die Ausnahme (solide Tumoren). Deshalb ist Frühdiagnose und “screening” so sinnvoll.
Mir sagte ein Patient nach einer schweren Ösophagus-Ca-Op (2-Höhlen-Eingriff) später, dass ihn die nachfolgende Chemotherapie + Bestrahlung mehr geschlaucht hat als der große Eingriff.

#6 |
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Franz Demir
Franz Demir

Zum Gast-Beitrag:

Eine OP gehört sehr wohl zu den erfolgreichen Therapien! Vorausgesetzt der Patient hat keine Fernmetastasen in sich, es sind weder die Lymphbahnen noch die Lymphknoten befallen und, es wird genügend Risikogewebe bei der OP entfernt. Dann ist meist die OP der Königsweg unter den Therapien!

#5 |
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Mitarbeiter Industrie

Ein weiterer kleiner Fehler ist ihm auch bei der Verwendung des Terminus “small molecules” unterlaufen. Dieser Begriff fasst eine sehr heterogene Gruppe von niedermolekularen Molekülen zusammen, die eben sehr klein sind (s. „rule of five“ von Lipinski). Meist sind diese Substanzen aufgrund ihrer geringen Größe auch nicht sehr spezifisch. Ein Großteil der herkömmlichen Chemotherapeutika zählt beispielsweise zu dieser Klasse. Antikörper dagegen zählen aufgrund ihrer Größe (ca. 300x größer) eben nicht zu den small molecules sondern laufen unter dem Begriff “Biologicals” oder „large molecules“. Die Größe bringt einige komplett neue Eigenheiten mit sich sowohl was die Anwendungsmöglichkeiten wie auch das Handling (Formulerung etc.) dieser Moleküle betrifft. Gerade deswegen sind sie sehr innovativ (im Gegensatz zu den small molecules).

#4 |
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Bei dem zugegebenermaßen sehr komplizierten Thema ist Herrn van den Heuvel leider ein Fehler unterlaufen. Ipilimumab ist zwar ein sehr interessanter Antikörper, der bisher für die Behandlung des malignen Melanoms zugelassen ist, aber in eine Reihe mit Cetuximab, Rituximab und Trastuzumab gehört er nicht. Es handelt sich um eine völlig neue Wirkstoffklasse, denn der Antikörper ist eben NICHT gegen einen Rezeptor auf der Oberfläche von Krebszellen gerichtet, sondern ganz im Gegenteil gegen einen auf gesunden T-Zellen! Um die Wirkweise im Detail zu erklären, bräuchte es einen ganz eigenen Artikel.

#3 |
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Gast
Gast

Erfolgreichste Therapie kann man die operative Entfernung nicht nennen… In einigen Fällen ist das eine Option, bedeutet jedoch zum Teil auch Lebensgefährliche Eingriffe. Dann gibt es auch Krebsarten die nicht operativ zu “heilen” sind. Manche Lymphome zb kommen rasend schnell wieder nach der OP, sie lassen sich einfach nicht vollständig entfernen. Meinem Vater wurde zur Hoch-Dosis Chemotherapie noch Rituximab verabreicht( auf Anfrage meinerseits). Seit bald 5 Jahren ist er Krebs frei. Ich glaube fest daran, dass die Antikörper daran den größten Anteil hatten. Bei ihm war das CD20-positive B-Zell Lymphom im Gehirn. Operation wurde damals ausgeschlossen.

#2 |
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Gast
Gast

bei der “individuellen Therapie” nicht die erfolgreichste vergessen:
die operative Entfernung.

#1 |
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