Ferroptose: Liproxstatin-1 unterdrückt Zelltodform

18. November 2014
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Die Ferroptose ist eine neu entdeckte Form des Zellsterbens. Hier findet eine spezifische Lipidoxidation statt. Diese bietet einen Angriffspunkt, um den ferroptotischen Zelltod pharmakologisch zu blockieren. Dahingehend wurde nun der Inhibitor Liproxstatin-1 identifiziert.

Bisher wurde Ferroptose vor allem als möglicher therapeutischer Ansatz für die Behandlung von Tumorzellen betrachtet. Allerdings tritt die Ferroptose auch in nicht transformiertem Gewebe auf und trägt hier zur Entstehung verschiedenster Erkrankungen bei. So kommt es im präklinischen Modell aufgrund eines Defekts des Ferroptose-regulierenden Enzyms Gpx4 (Glutathion Peroxidase 4) zu hohen Ferroptose-Raten und dadurch zu einer Schädigung des Nierengewebes bis hin zum Nierenversagen.

Liproxstatin-1: ein vielversprechender Wirkstoffkandidat

Ein internationales Wissenschaftlerteam konnte nun wichtige, an der Ferroptose beteiligte molekulare Mechanismen aufklären. „Bei der Ferroptose findet eine spezifische Lipidoxidation statt“, erklärt Studienleiter Dr. Marcus Conrad vom Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (HMGU). „Diese Signalkette können wir nutzen, um pharmakologisch einzugreifen und so die Zellen zu schützen.“

Konkret suchen die Wissenschaftler nach Hemmstoffen, die den ferroptotischen Prozess aufhalten. Ein solcher Inhibitor der Ferroptose ist Liproxstatin-1. In den Untersuchungen konnte das Team nachweisen, dass Liproxstatin-1 die Ferroptose unterdrückt, und zwar sowohl an menschlichen Nierenzellen, als auch im präklinischen Modell sowie an minderdurchbluteten (ischämischen) Leberzellen in vivo. Weitere Analysen sollen nun den genauen Wirkmechanismus von Liproxstatin-1 klären.

Nekrotische Zelltodform pharmakologisch unterbinden

Die Ferroptose spielt für verschiedene Erkrankungen eine Rolle. Neben ischämischen Gewebeschädigungen – wie beispielsweise beim Nierenversagen, Schlaganfall oder bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen – scheinen auch neurodegenerative Erkrankungen und Folgekrankheiten von Diabetes mellitus von dem Mechanismus betroffen zu sein. „Unsere Daten zeigen, dass wir diese nekrotische Zelltodform pharmakologisch unterbinden können. Dieser Ansatz bietet somit ein weites Spektrum neuer therapeutischer Möglichkeiten“, resümiert Erstautor Dr. Jose Pedro Friedmann Angeli.

Originalpublikation:

Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice
Jose Pedro Friedmann Angeli et al.; Nature Cell Biology, doi: 10.1038/ncb3064; 2014

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