Hämostase: Struktur einer Lipidschleuse geklärt

13. November 2014
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Biochemiker haben nun die komplexe Architektur eines Proteins beschrieben, das den Lipidtransport zwischen den beiden Schichten einer Zellmembran steuert. Die entschlüsselte Struktur des Lipidtransporters gewährt Einblick in Prozesse, die die Blutgerinnung auslösen.

Für den kontrollierten Fluss von Ionen durch die Membran, der für die Nervenreizleitung grundlegend ist, sorgen Ionenkanäle. Im Gegensatz zu Ionenkanälen schleusen sogenannte Lipid-Skramblasen die geladenen Kopfgruppen der Phospholipide durch die Membran. Der Transport des Lipids Phosphatidylserin an die Zelloberfläche spielt zum Beispiel bei der Blutgerinnung eine wichtige Rolle. Die Architektur dieser Lipid-Skramblasen war bisher unbekannt.

Nun ist es Forschern am Biochemischen Institut der Universität Zürich gelungen, erstmals die Struktur einer Lipid-Skramblase zu entschlüsseln. Ein Team der Arbeitsgruppe von Prof. Raimund Dutzler hat die Struktur einer Lipid-Skramblase der sogenannten TMEM16-Familie mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt. Die Struktur gibt Einblick in die Aktivierung des Proteins durch Kalzium und in den Lipidtransport.

Die Architektur einer neuen Membranproteinfamilie

Die Besonderheit der Membranproteine der TMEM16-Familie ist es, dass sie neben Ionenkanälen, die für die Regulation der Kontraktion der glatten Muskulatur, die Geruchswahrnehmung sowie die Chloridsekretion im Lungengewebe essentiell sind, auch Proteine enthalten, die als Lipid-Skramblasen funktionieren. Diese in Blutplättchen vorkommenden Lipid-Skramblasen lösen nach einer Aktivierung durch Kalzium die Blutgerinnung aus, indem sie den Transport des Lipids Phosphatidylserin an die Oberfläche der Zelle ermöglichen. Um diesen Transportprozess zu verstehen, haben die Forscher Struktur und Funktion einer Lipid-Skramblase aus einem Pilz studiert. Sie haben eine bisher unbekannte Proteinarchitektur entdeckt, die der ganzen Familie zugrunde liegt und einen ersten Einblick in den Lipidtransport ermöglicht.

„Die Struktur des Proteins zeigt eine Furche mit geladener Oberfläche, welche die Membran in Form einer Wendeltreppe durchspannt. Dies erlaubt es den polaren Kopfgruppen von Lipiden, von der einen Seite der Membran zur anderen zu wandern“, erklärt Erstautorin Janine Brunner. In der Nähe dieser Furche befinden sich gebundene Kalzium-Ionen, umgeben von konservierten negativ geladenen Seitenketten. Mutationen in der Bindungsstelle beeinträchtigen den Lipidtransport. Um zu zeigen, dass diese Kalzium-Bindungsstelle und damit der Aktivierungsmechanismus auch in den verwandten Chlorid-Kanälen der TMEM16-Famile vorhanden ist, wurde die Kalzium-Abhängigkeit der Kanalöffnung mit Hilfe elektrophysiologischer Methoden nachgewiesen.

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Modell der TMEM16 Lipid-Skramblase: Links die Oberfläche des Proteins mit Blick auf die Furche, die den Lipidtransport erlaubt. Rechts ein Modell des Membranproteins mit den Kalziumionen (violett). © Janine Brunner

Grundlagen für neue Therapien

Die Resultate legen die Basis für das Verständnis bisher unbekannter Mechanismen des Lipidtransports. „Wir erhalten nun Einblick in die Architektur und Funktion einer Familie von Proteinen, deren Fehlfunktion die Ursache für verschiedene Erbkrankheiten ist“, sagt die Biochemikerin der UZH. Eine geeignete Beeinflussung dieser Proteine durch spezifische Medikamente könne neue Therapieformen ermöglichen – beispielsweise gegen das Scott-Syndrom, dem eine Blutgerinnungsstörung zugrunde liegt, oder gegen eine Muskelkrankheit, die mit der Fehlfunktion dieser Proteine assoziiert werde.

Originalpublikation:

X-ray structure of a calcium-activated TMEM16 lipid scramblase
Janine D. Brunner et al.; Nature, doi: 10.1038/nature13984; 2014

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