Herzentwicklung: Protein als Ordnungshüter

6. November 2014
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Das RBM24-Protein ist ein wichtiger Faktor bei alternativem Spleißen in Muskelzellen. Ein Studienergebnis, das hohes Potenzial für neue Therapiekonzepte birgt. Denn: Fehler beim alternativen Spleißen sind oft die Ursache für schwere Erkrankungen der Herzmuskulatur.

Gene liefern eine exakte Vorlage für die Biosynthese von Proteinen. Die fertigen Proteine stellen allerdings keine hundertprozentigen Abschriften ihrer Gene dar, da an verschiedenen Stellen der Proteinbiosynthese Zwischenprodukte modifiziert werden. Eine solche Anpassung erfährt auch die Boten-Ribonukleinsäure (mRNA). Die mRNA entsteht als erstes Produkt bei der Abschrift der genetischen Information. Der Reifeprozess der mRNA besteht unter anderem darin, dass nicht-codierende Teile, sogenannte Introns, aus der mRNA herausgeschnitten und die angrenzenden als Exone bezeichneten codierenden Bereiche miteinander verknüpft werden. Dieser Prozess wird als Spleißen bezeichnet.

Welche Teile der mRNA jeweils entfernt werden, kann je nach Zelltyp variieren. Beispielsweise wird die mRNA einer Reihe von Genen in Herz– und Skelettmuskelzellen unterschiedlich gespleißt. Dieser Vorgang bezeichnet man als alternatives Spleißen. Es führt dazu, dass aus einem Gen verschiedene Proteine gebildet werden, die unterschiedliche Funktionen ausüben können.

Besseres Verständnis des alternativen Spleißens

An der Regulation des Spleißens sind mehr als 300 Faktoren beteiligt. Viele Details des Ablaufs sind bisher noch unbekannt. Fehler beim alternativen Spleißen sind für eine ganze Reihe von zum Teil schweren Erkrankungen verantwortlich. Ein besseres Verständnis des alternativen Spleißens könnte deshalb auch die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien darstellen.

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben nun ein Protein namens RBM24 entdeckt, das eine Schlüsselfunktion bei der Regulation des alternativen Spleißens in Muskelzellen besitzt. „Unsere Studie zeigt, dass RMB24 eine wichtige Rolle bei der embryonalen Herzentwicklung ausübt. Wir fanden mindestens 68 alternative Spleißvorgänge, für die RBM24 benötigt wird“, sagte Thomas Braun, Direktor am Max-Planck-Institut.

Wichtige Rolle der unter RBM24-Kontrolle gebildeten Proteine

Die Wissenschaftler stellten bei Mäusen, die nach einem genetischen Eingriff kein RBM24 mehr produzieren, eine abnormale Herzentwicklung fest. Die Beeinträchtigung der Herzfunktion war so stark, dass diese Mäuse nicht lebensfähig waren. Fehlbildungen zeigten sich sowohl am Organ als auch auf der Ebene der Herzmuskelzellen. Letzteren fehlten weitgehend die Sarkomere. Diese sind die kleinste funktionelle Einheit der Muskulatur. Im Mikroskop sind Sarkomere an einer charakteristischen, gestreiften Struktur erkennbar.

Ins Bild passte, dass unter den von RBM24 alternativ regulierten Spleißvorgängen eine ganze Reihe von Faktoren waren, deren biologische Funktion in Zusammenhang mit der Entwicklung von Muskelzellen steht. „Viele der durch alternatives Spleißen unter RBM24-Kontrolle gebildeten Proteine sind für Fehlbildungen des Herzens verantwortlich. Unsere Daten zeigen, dass die Ursache in einer Fehlregulation des alternativen Spleißens zu suchen ist“, sagte André Schneider, Koautor der Studie. Auffällig sei, dass die betreffenden Gene vor allem mit der Bildung des Sarkomers in Muskelzellen in Zusammenhang stehen.

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Embryonales Mäuseherz: rechts: Ohne RBM24 ist der Herzvorhof vergrößert (gelber Pfeil), die Herzscheidewand fehlt (schwarzer Pfeil) und die Ausbildung der Herzmuskulatur ist gestört (blauer, grüner Pfeil). © MPI f. Herz- und Lungenforschung

Weitere Studien sind notwending

Die Max-Planck-Forscher gehen davon aus, dass RBM24 eine wichtige Komponente unter vielen ist, die alternatives Spleißen in einem komplexen, ausbalancierten System von Aktivatoren und Repressoren steuern. Fehlt RBM24, geht diese Balance verloren, sodass fehlerhafte Proteinformen entstehen“, so Schneider.

Die Forscher sind überzeugt, mit RBM24 einen der wichtigsten Spleiß-Faktoren bei Muskelzellen gefunden zu haben. „Wir haben mit der Studie neue Einblicke in die Entstehung von Erkrankungen der Herzmuskulatur gewinnen können“, so Braun. Man habe allerdings erst die Spitze des Eisbergs entdeckt und werde in weiteren Studien untersuchen, wie RBM24 das alternative Spleißen im Detail reguliert.

Originalpublikation:

RBM24 is a major regulator of muscle-specific alternative splicing
Jiwen Yang et al.; Developmental Cell, doi: 10.1016/j.devcel.2014.08.025; 2014

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Forschung, Kardiologie, Medizin

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