Herzschwäche: Endothelin-Hemmer rehabilitiert?

4. November 2014
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Ein kürzlich identifizierter Signalweg, bei dem Endothelin eine Rolle spielt, führt zur Herzschwäche. Zugelassene Endothelin-Hemmer, die bereits für andere Krankheiten eingesetzt werden, könnten demnach auch ausgewählten Herzpatienten helfen.

Das körpereigene Molekül Endothelin-1 bewirkt, dass sich die Gefäße verengen und der Blutdruck steigt. Andockstellen für Endothelin-1, die Endothelin-Rezeptoren, sitzen in vielen Organen, vor allem in den Gefäßwänden und im Herzen. Hemmstoffe der Endothelin-Rezeptoren kommen unter anderem bei Lungenhochdruck zum Einsatz.

Bei Herzschwäche aufgrund eines Herzinfarktes oder im Rahmen eines chronisch erhöhten Blutdrucks ist Endothelin-1 verstärkt im Blut messbar. Dies führte Ende der 1990er Jahre zu der Überlegung, dass sich durch Hemmung der Endothelin-Rezeptoren Krankheitsprozesse am Herzen möglicherweise positiv beeinflussen lassen. In Tierversuchen bestätigte sich diese Hypothese zunächst: Die Gabe von Endothelin-Rezeptor-Hemmern führte bei Mäusen mit Herzschwäche zu einer merklichen Verbesserung. In den nachfolgenden klinischen Studien schienen Patienten aber nicht von einer solchen Therapie zu profitieren.

Johannes Backs vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), Leiter der Sektion Kardiale Epigenetik an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg, und sein Team nahmen diesen Widerspruch genauer unter die Lupe. Ihnen war dabei etwas aufgefallen: Im Gegensatz zum Tierversuch erhielten die Herzpatienten, die an den Studien teilnahmen, meist weitere Medikamente zur Verbesserung der Herzfunktion, unter anderem Betablocker. Verhinderten die Betablocker möglicherweise die Wirkung der Endothelin-Hemmer?

Des Rätsels Lösung?

Die Wissenschaftler konnten dieses Rätsel nun lösen: Die Endothelin-Hemmer greifen in eine Signalkette ein, die bereits durch die Betablocker beeinflusst wird. Das passiert folgendermaßen: Schon länger ist bekannt, dass Endothelin-Rezeptoren auch auf sympathischen Nervenzellen vorkommen. Das sympathische Nervensystem sorgt dafür, dass bestimmte Organe bei Stress mehr leisten. Verbindet sich das Endothelin mit seinem Rezeptor auf den Nervenzellen, führt das dazu, dass die Nervenzellen das zuvor freigesetzte Noradrenalin weniger wiederaufnehmen. Eine hohe Konzentration von Noradrenalin im Körper führt wiederum zu einer Aktivierung bestimmter epigenetischer Signalwege in der Herzmuskelzelle. Über den indirekten Weg über die Nervenzelle reguliert Endothelin dadurch pathologische Umbauprozesse in den Herzmuskelzellen.

Betablocker vermindern die Wirkung von Noradrenalin auf das Herz. Dies erklärt, warum Patienten, die bereits einen Betablocker erhalten, nicht von einer zusätzlichen Hemmung dieses Signalweges profitierten. Dass der Endothelin-Rezeptor auf den Nervenzellen mit krankhaften Veränderungen am Herzen in Zusammenhang steht, konnten die Forscher am Mausmodell beweisen: Mäuse, denen der Endothelin-Rezeptor nur auf den Nervenzellen fehlte, entwickelten weniger Herzschwäche als Antwort auf kardialen Stress. Hingegen waren Tiere, denen der Rezeptor nur auf den Herzmuskelzellen fehlte, überraschenderweise nicht geschützt.

Zeitnahe Anwendung möglich

Obwohl es für diesen Signalweg also schon eine Therapie gibt, sehen die Forscher Möglichkeiten, wie ihre Entdeckung Patienten zugutekommen könnte. Da sei zum einen die Gruppe derer, die Betablocker nicht vertragen, erläutert Backs. Diese Patienten könnten direkt von Endothelin-Hemmern profitieren. Des Weiteren wollen die Forscher Herzpatienten identifizieren, bei denen der Endothelin-Rezeptor auf den Nervenzellen besonders „empfindlich“ auf Endothelin reagiert, wo also die Wiederaufnahme des Noradrenalins besonders stark gehemmt ist. Die Forscher gehen davon aus, dass es speziell bei diesen Patienten einen zusätzlichen Effekt zu den Betablockern geben kann, insbesondere auch hinsichtlich auf ihre körperliche Belastungsfähigkeit.

Besonders vielversprechend ist die Entdeckung deshalb, weil Endothelin-Hemmer bereits in der Klinik etabliert sind. Eine zeitaufwändige klinische Prüfung zur Sicherheit dieser Medikamente ist deshalb nicht nötig und die Ergebnisse könnten zeitnah in der Klinik Anwendung finden.

Originalpublikation:

Essential role of sympathetic endothelin A receptors for adverse cardiac remodeling
Johannes Backs et al.; PNAS, doi: 10.1073/pnas.1409026111; 2014

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