Lungenhochdruck: FoxO1 zu passiv

28. Oktober 2014
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Bei einer Lungenhochdruckerkrankung teilen sich die Wandzellen der Blutgefäße unkontrolliert. Der Transkriptionsfaktor FoxO1 ist für die Teilung der Zellen mitverantwortlich. An Lungenhochdruck erkrankte Ratten konnten durch eine Aktivierung von FoxO1 behandelt werden.

Verschiedene in den letzten Jahren neu entwickelte Therapien zielen vor allem auf eine Linderung der Symptome durch eine Lungenhochdruckerkrankung und eine Entlastung des Herzens ab. Heilbar ist die Lungenhochdruckerkrankung hingegen bisher noch nicht. Dies liegt auch am unzureichenden Wissen über die molekularen Hintergründe, die zur Entstehung des Lungenhochdrucks führen.

Transkriptionsfaktor FoxO1 als Schlüsselmolekül identifiziert

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Justus-Liebig-Universität in Gießen gelang nun ein entscheidender Fortschritt. Mit dem Transkriptionsfaktor FoxO1 haben sie ein Schlüsselmolekül identifiziert, das für die Regulation der Zellteilung der Gefäßwandzellen und ihre Lebensdauer eine entscheidende Rolle spielt.

Einen wichtigen Hinweis auf die zentrale Rolle von FoxO1 entdeckten die Wissenschaftler in Gewebeproben von Lungenhochdruckpatienten: „Bei diesen Patienten ist FoxO1 nicht ausreichend aktiv, so dass die Aktivität verschiedener Gene nicht richtig gesteuert wird“, so Dr. Soni Savai Pullamsetti, die das Forschungsprojekt leitete. Experimente an Zellkulturen und Ratten bestätigten die Ergebnisse: „Wenn wir FoxO1 durch einen genetischen oder pharmakologischen Eingriff abschalten, teilen sich die Gefäßwandzellen häufiger“, so Dr. Rajkumar Savai, Erstautor der Studie. In Folge dessen entwickelt sich dann ein Lungenhochdruck.

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Oben: FoxO1 stoppt ungehemmte Zellteilung in Lungenarterien. Unten: Lichtmikroskopische Aufnahmen von Lungenarterien aus Ratten, die unter Lungenhochdruck leiden. Während das Blutgefäß einer unbehandelten Ratte einen drastisch verkleinerten Durchmesser aufweist (links), normalisiert sich die Gefäßwand nach Aktivierung mit FoxO1 weitestgehend (rechts). © MPI für Herz- und Lungenforschung

FoxO1-Aktivität in Lungenarterien steigern

Eine verringerte FoxO1-Aktivität trägt demnach wesentlich zur Entstehung von Lungenhochdruck bei. In weiteren Experimenten stellte sich heraus, dass bestimmte Wachstumsfaktoren und Botenstoffe für die Verringerung der FoxO1-Aktivität verantwortlich sind. Dabei handelt es sich um Substanzen, die entweder allgemein mit Entzündungsprozessen in Verbindung stehen oder die Zellteilung ankurbeln.

„Eine mögliche neue Therapie könnte darauf abzielen, die Aktivität von FoxO1 in den Lungenarterien der Patienten zu steigern“, so Prof. Dr. Werner Seeger. Dieses konnte in experimentellen Studien bereits belegt werden. So normalisierte sich die zuvor krankhafte  Zellteilung der Lungengefäßwand, wenn die Forscher die FoxO1-Aktivität verstärkten. „An Lungenhochdruck leidende Ratten konnten so weitestgehend geheilt werden“, sagte Seeger. Die positiven Befunde stimmen die Wissenschaftler darin optimistisch, auf Basis der Studie einen neuen therapeutischen Ansatz entwickeln zu können.

Originalpublikation:

Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension
Rajkumar Savai et al.; Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.3695; 2014

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1 Kommentar:

Hat man sich Gedanken zur Lungenfunktion gemacht? Auf meiner Website http://www.nierenfunktionseinheit.de fordere ich eine strenge Unterscheidung zwischen der Luftlungenfunktion und der Blutlungenfunktion. Die Blutlungenfunktion nenne ich auch Lungenzeitvolumen, welches immer mit dem Herzzeitvolumen identisch ist. Wegen des Euler-Liljestrand-Effektes sind die Luftlungenfunktion und die Blutlungenfunktion weitgehend proportional. Eine Verbesserung der Perfusion Q führt zur Verbesserung der Ventilation V und umgekehrt. Der Quotient V/Q bleibt konstant.

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