Erythromycin: Resistenz durch Ribosomenblockade

14. Oktober 2014
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Wissenschaftler zeigen nun erstmals, welche strukturellen Veränderungen im bakteriellen Ribosom bei der Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin auftreten. Dies könnte möglicherweise in Zukunft helfen, neue Antibiotika zu entwickeln.

Wie sich Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, ist ein Forschungsschwerpunkt des Biochemikers Daniel N. Wilson. Mittels kryo-elektronenmikroskopischer Bilder in bisher unerreichter Auflösung konnte Wilson mit seinem Team an der Ludwig-Maximilians-Universität München nun neue Einblicke in die Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin gewinnen.

Signalpeptid verrät Erythromycin

Erythromycin entfaltet seine Wirkung, indem es an den Ribosomen andockt und die Herstellung neuer Proteine verhindert. Aber Bakterien können sich anhand sogenannter Resistenzgene wehren, die sie entweder von Natur aus besitzen oder durch Mutationen oder den Austausch mit anderen Bakterien erwerben können. „Die für die Resistenzbildung notwendigen Gene werden aber nur aktiviert, wenn sie auch benötigt werden. Dabei spielen Signalpeptide eine wichtige Rolle“, sagt Wilson.

Verrät ein Signalpeptid die Anwesenheit von Erythromycin, hält das Ribosom die weitere Proteinherstellung zunächst an. Dieser Stopp ermöglicht eine Strukturänderung in der Boten-mRNA, die die ansonsten unzugänglichen Resistenzgene für die Zellmaschinerie erreichbar und aktivierbar machen.

Neuer Detektor führt zu verbesserter Auflösung

„Wie die Signalpeptide auf struktureller Basis mit dem Antibiotikum interagieren und das Ribosom kurzfristig stoppen, war bisher weitgehend unbekannt“, sagt Wilson. Für das Signalpeptid ErmBL konnten die Wissenschaftler vor Kurzem zeigen, dass ErmBL nicht direkt mit Erythromycin interagiert, aber in dessen Anwesenheit eine spezielle Struktur annimmt, die das aktive Zentrums des Ribosoms hemmt.

„Da es neben ErmBL weitere Signalpeptide gibt, hat uns nun interessiert, ob sie alle diesen Mechanismus nutzen, oder ob es Unterschiede gibt“, erklärt Wilson. Für ihre neue Studie kam den Wissenschaftlern ein großer technischer Fortschritt zugute: „Mithilfe eines neuen Detektors haben wir die Auflösung unserer elektronenmikroskopischen Bilder von 4.5 Å auf 3.5 Å verbessert. Dadurch werden bisher unzugängliche Details sichtbar“, sagt Wilson.

Strukturänderungen ebnen Resistenzgenen den Weg

Dabei zeigte sich, dass das Signalpeptid ErmCL einen komplett anderen Mechanismus als ErmBL nutzt. Im Gegensatz zu ErmBL interagiert es direkt mit dem Antibiotikum. In der Folge kommt es zu Strukturänderungen direkt im aktiven Zentrum des Ribosoms, die das aktive Zentrum deformieren und dafür sorgen, dass es kein Substrat mehr binden kann.

„Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen kann zukünftig bei der Entwicklung neuer wirksamer Antibiotika helfen“, ist Wilson der Ansicht. Als einen ersten Schritt auf diesem Weg wollen die Wissenschaftler die Auflösung der kryo-elektronenmikroskopischen Aufnahmen weiter steigern und auch andere durch Wirkstoffe gestoppte Ribosomen untersuchen.

Originalpublikation:

Drug Sensing by the Ribosome Induces Translational Arrest via Active Site Perturbation
Daniel N. Wilson et al.; Molecular Cell, doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.014; 2014

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